中医药在对比剂肾病防治中的研究进展Δ

王军大，李艳艳

(1.重庆市中医院放射科，重庆 400021； 2.重庆市中医院药剂科，重庆 400021)

对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)为欧洲泌尿生殖放射学会于2011年提出概念，并将其定义为排除其他原因在血管内(动脉、静脉)注射对比剂后2～3 d内造成的肾损伤，诊断标准为48～72 h内血清肌酐(SCr)升高25%或44 μmol/L(0.5 mg/dl)，水化是目前公认的唯一有效预防或减少CIN发生的方法[1-4]。但在实际临床工作中发现各种对比剂的不良反应越来越多，水化不能完全降低CIN发生率[5-10]。近年来的临床研究结果显示，中医药在CIN的防治中也有一定的作用。本文主要对中医药防治CIN的研究进展综述如下。

1 中医对于CIN的认识

中医学诊断中无CIN病名，但根据其临床表现出的肾功能异常、少尿及无尿等症状，可将其归于“癃闭”“溺毒”及“关格”等范畴。中医理论认为，对比剂属于“药毒”“外邪”范畴，当外邪入体后，体内津液黏稠、淤积，津液运行缓慢，导致气血运行不畅；对比剂邪毒久羁化热、壅滞中焦脾胃，进而导致升清降浊之能下降，三焦水道外邪血瘀壅滞，上焦不通而引起头晕，中焦不通引起恶心呕吐，下焦不通则致水肿、小便不畅；或毒邪内蕴，气不化水，肾关不开，则小便不通，发为关格。故中医认为，CIN主要表现为毒、淤和虚的特点[11-13]。CIN患者气虚，无力布化津液、行血无力，加之对比剂外毒亢盛不减，机体无力抵抗，湿、瘀和毒相互搏结致气血运行逆乱，脏腑失调，三焦气化失司，水液输布紊乱，最终出现癃闭、关格等症状，故此属本虚标实之证。CIN主要以邪实为主，累及肺、脾、肾及三焦等脏腑，伴有肾气不足。故中药治疗采用清热解毒、活血化瘀和补肾益气等方法，以抵抗外来毒邪之物及加速其排出[13-15]。

2 中药注射剂、中药经典方剂及单味中药提取物干预CIN的研究进展及相应作用机制

中药注射剂临床应用广泛、中药经典方剂现代药理学发展及单味中药提取物工艺提高等相关因素的提升，使得中药干预CIN成为临床关注的热点问题。中医认为对比剂为外邪之物，故既往采取扶正祛邪类中药注射剂及中医经典方剂治疗CIN。近年来，中药药物靶点治疗研究飞速发展，使得中药提取物对CIN的靶点治疗成为新的研究热点。

2.1 中药注射剂

2.1.1 丹红注射液：丹红注射液为丹参、红花经提取等制成的复方制剂，有效成分为酚类和黄酮类化合物，包括丹酚酸、丹参酮及红花黄色素等，但每种成分的具体含量不清。其作用机制为在水化基础上减轻肾小管上皮细胞损伤，减少氧自由基生成、使自由基清除加快，同时可降低C反应蛋白(CRP)水平，调节NO、炎症反应中的免疫应答，从而预防CIN发生。刘骏涯等[16]将87例拟行冠状动脉造影和(或)介入治疗的患者随机分为丹红注射液组(45例)和对照组(42例，常规水化治疗)，结果显示，丹红注射液治疗后患者的SCr水平及CIN发生率明显降低。

2.1.2 肾康注射液：肾康注射液为大黄、黄芪、丹参和红花经提取等制成的复方制剂，可以有效抑制对比剂造成的肌酐、尿素氮等肾功能指标水平的改变。其可以有效祛除毒淤、补虚泄实，从而达到防治CIN的效果。有研究将62例接受经皮冠状动脉介入治疗的患者随机分为观察组(肾康注射液组，31例)和对照组(水化组，31例)，结果显示，观察组患者CIN发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者SCr水平、肾小球滤过率估值的差异无统计学意义(P>0.5)；观察组患者尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平明显低于对照组，SCr增加值明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；故得出结论，肾康注射液可以防治CIN[17]。

2.1.3 丹参川芎嗪注射液：丹参川芎嗪注射液为丹参及川芎嗪等制成的复方制剂，主要有效成分为丹参酮、川芎嗪。其中，丹参酮可以有效保护冠心病患者的肾功能；川芎嗪能有效改善微血流、降低血液黏稠度、清除氧自由基及促进内源性超氧化物歧化酶活性提高等，从而减轻肾小管坏死，达到预防CIN的效果。有研究将124例行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者随机分为对照组(62例，术前行常规水化)和观察组(62例，在对照组基础上加用丹参川芎嗪注射液)，结果显示，术后2 d，两组患者SCr、血尿素氮(BUN)、CRP及血清胱抑素C水平均明显高于本组术前，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者CIN发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；可见，丹参川芎嗪注射液能够有效预防CIN的发生[18]。

2.1.4 大株红景天注射液：大株红景天注射液由大洪红景天经提取制成，主要有效成分包括红景天苷、酪醇、红景天芬、红景天任和红景天素。其作用机制为通过抗氧化应激反应，同时提升提高机体内源性抗氧化酶活性，故能够降低对比剂对肾小球、肾小管的细胞毒性作用，达到防治CIN的效果。有研究将386例拟行择期经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者分为大株红景天注射液组(193例)和对照组(单纯水化组，193例)，结果显示，术后，两组患者BUN、SCr水平均较术前明显升高，而肌酐清除率、肾小球滤过率较术前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组患者CIN发生率明显高于大株红景天注射液组，差异有统计学意义(P<0.05)；可见，大株红景天注射液对CIN有一定的预防作用[19]。

2.2 经典方剂

2.2.1 补肾活血方：补肾活血方由黄芪、五味子、大黄、丹参、川芎、茵陈、草决明、青蒿、五灵脂、半枝莲和甘草等中药组成，其主要功效为补肾益气、利尿消肿、益卫固表和托毒生肌。研究结果发现，黄芪能够降低血液黏稠度，降低脂质过氧化，改善肾血流灌注，既可以保护未受损的肾小管上皮细胞，又可以修复已破坏的肾单位；黄芪中的异黄酮可抑制炎性因子和IL-1的表达，从而减轻CIN。五味子具有益气生津、补肾宁心之效，其通过抗炎、抗氧化、清除自由基和减少过氧化物产生等途径改善肾损伤。大黄可改善酸碱平衡，降低非蛋白氮水平。丹参可以抑制成纤维细胞增生，改善肾盂纤维化病变。川芎嗪能够抑制氧自由基潴留，加快毛细血管血流速度，改善微循环。茵陈和五灵脂具有抗炎作用，可加速体内自由基清除，降低细胞间分子黏附性。有研究将243例行CT及磁共振增强检查的患者分为对照组(124例，氯化钠注射液静脉滴注水化)和观察组(119例，在对照组基础上给予补肾活血方)，结果显示，观察组患者CIN发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；可见，补肾活血方通过多重作用来降低CIN发生[9]。但该方中各种中药煎煮过程中所产生的共煎物目前无相关报道，至于共煎物对于CIN的影响更无研究。

2.2.2 尿毒清颗粒：尿毒清颗粒主要由黄芪、党参、何首乌、大黄、白术、茯苓、车前子、半夏、川芎及丹参等中药组成，主要功效为健脾益气、通腑泄浊和除湿利尿。其可有效降低肾小管对比剂潴留，从而减少CIN发生。有研究将144只雄鼠分为对照组、CIN组及尿毒清颗粒组各48只，结果显示，尿毒清颗粒可通过下调肾组织中肾损伤因子1、核转录因子κB和肿瘤坏死因子α在肾组织中的表达，减轻CIN的炎症反应[8]。

2.2.3 利水渗湿方剂：利水渗湿方剂主要包括4种经典方剂，分别为五苓散(出自《伤寒论》)、防己黄芪汤(出自《金匮要略》)、防己茯苓汤(出自《金匮要略》)、五皮散(出自《华氏中藏经》)。其中，五苓散、五皮散使用最为广泛，其主要功效为利水渗湿、温阳化气，其理论基础为“邪传太阳膀胱之腑，膀胱气化失常，则小便不利。水蓄不化、精津不得输布，则烦渴欲饮”，因此，使用利水渗湿方剂可疏通水道、健脾与利水。研究结果显示，利水渗湿方剂不止起到单一的利尿剂作用，还可以调节水盐失衡，其利尿作用强于噻嗪类利尿剂、呋塞米、乙酰唑胺等。大鼠实验结果显示，利水渗湿方剂增加了肾血流量，但噻嗪类利尿剂、呋塞米及乙酰唑胺等在利尿的同时亦增加了肝肾损伤，而利水渗湿方剂对于肾功能基本无损害，给药1 h的排尿率增加了112%；利尿的同时还可调节渗透压感受器，降低机体渗透压调节点，使体液呈稀释增量状态。因此，经典利水渗湿方剂防治CIN的作用机制主要为稀释对比剂浓度、促进对比剂排泄和减少对比剂在肾脏内的潴留，兼顾降低BUN、肌酐水平和减轻药物对肾脏Na+-K+-ATP酶活性的抑制。有研究将五苓散作为干预CIN的药物，将120例行经皮冠状动脉介入治疗的老年冠心病患者分为中药组(五苓散组)和对照组(常规水化治疗组)各60例，结果显示，中药组患者CIN发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；可见，五苓散对于CIN有预防作用[20]。亦有研究对利水渗湿方剂中的五皮饮进行研究，分析其有降低CIN发生率的作用。

2.3 中药及中药提取物

2.3.1 黄芩苷：黄芩苷主要作用于NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体。既往研究结果显示，黄芩苷能有效提高小鼠体内环磷酸腺苷水平与蛋白激酶A活性，调控蛋白激酶A信号通路，抑制巨噬细胞中ATP诱导的NLRP3炎性小体的活化和细胞焦亡，从而可有效防止CIN发生。有研究利用腹腔注射巯基乙酸盐培养基诱导大量腹腔巨噬细胞产生，然后以第一信使致敏巨噬细胞，最后以ATP激活NLRP3炎性小体[21]；采用免疫印迹法检测细胞裂解物和培养上清液中炎性物质[(白细胞介素1β(IL-1β)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(Caspase-1)及高迁移率族蛋白B1(HMGB1)]等蛋白的表达水平，采用基于微球的免疫测定法检测细胞培养上清液中IL-1β水平，采用碘化丙锭染色法检测黄芩苷对脂多糖(LPS)+ATP诱导的细胞焦亡的影响；结果显示，黄芩苷处理能剂量依赖性地抑制LPS+ATP刺激下巨噬细胞中Caspase-1的活化和成熟IL-1β(Mr 17 000)、HMGB1的释放，黄芩苷能明显抑制LPS+ATP诱导的小鼠巨噬细胞焦亡[22]。

2.3.2 雷公藤多苷：雷公藤多苷提取自雷公藤中，具有抗炎、调节免疫功能作用，可以有效抑制多种炎性因子，如IL-1、白细胞介素12等。其主要作用为抑制活性氧簇(ROS)生成，从而抑制NLRP3炎性小体。有研究结果显示，雷公藤多苷能有效抑制ROS-NLRP3炎性通路，达到减少CIN的效果。另有研究结果显示，雷公藤多苷可能通过抑制还原型辅酶Ⅱ氧化酶-ROS-NLRP3炎性小体信号通路来降低白细胞介素1α、肿瘤坏死因子α等促炎因子的表达[23]。

2.3.3 冬虫夏草：冬虫夏草能阴阳兼补、肺肾同补；肺之宣发肃降及肾之蒸腾水气作用，使水津的输布有常，水道通调。研究结果显示，冬虫夏草能减少肾小管上皮细胞的凋亡，预防肾功能不全患者介入术后CIN的发生。有动物实验选取100只雌性大鼠进行糖尿病造模并分为对照组、CIN组、冬虫夏草菌粉干预组及普罗布考干预组，结果显示，冬虫夏草菌粉干预组、普罗布考干预组大鼠的BUN、SCr、B淋巴细胞瘤-2基因相关X蛋白抗体及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase-3)抗体水平明显低于CIN组，可见，冬虫夏草菌粉可以减轻CIN早期肾损伤[24]。

2.3.4 川芎嗪：川芎嗪对肾动脉有扩张作用，能够增加肾血流量，改善肾功能。研究结果显示，川芎嗪可以抑制Caspase-3，从而降低肾小管细胞凋亡速度，起到防治CIN的效果[18]。

2.3.5 茯苓、茯苓皮、猪苓和泽泻的提取物：茯苓皮具有利水、消肿之功效，比茯苓的作用更强。茯苓和茯苓皮具有利尿、抗肿瘤和抑制自由基氧化等活性。茯苓中发挥利尿作用的成分主要为茯苓素，茯苓素是一组四环三萜类化合物，其利尿作用机制与醛固酮拮抗剂相似，通过竞争肾细胞表面的醛固酮受体，逆转醛固酮效应而发挥抗醛固酮的利尿活性；增加茯苓素浓度可提高利尿作用，增加排尿量。猪苓味甘、淡，性平，归肾、膀胱经，功效为利水渗湿，还具有抗肿瘤、抗菌作用。猪苓主要通过拮抗醛固酮使Na+-K+离子平衡发生改变而产生利尿作用，猪苓提取物可抑制肾小管的重吸收作用而产生利尿活性。泽泻有利水渗湿、泄热和化浊降脂的功效，泽泻提取物的利尿作用与其所含的钾离子有关。可见，茯苓、茯苓皮、猪苓和泽泻的提取物主要通过利尿作用而减少CIN发生[25]。

3 小结与展望

针对CIN，中药有着独特的防治方法，但仍处于起步阶段。近年来，随着CIN发病机制由宏观肾损伤机制到微观免疫氧化应激、炎性小体机制的发展，中药防治CIN亦由原来简单的经典方剂发展为中药提取物的靶向防治。但由于中药提取物可作用于多靶点，故哪种中药提取物作用于ROS-NLRP3的效果最强仍需进一步研究。目前，笔者所在科室正在研究经典利水渗湿方剂在CIN中的作用机制。未来还需积极开展中药提取物预防CIN的临床研究，找到更加有效的防治措施。