地榆皂苷抗肿瘤机制及药物递送研究进展

秦肖菲, 陈永新

地榆皂苷抗肿瘤机制及药物递送研究进展

秦肖菲1, 陈永新2

（1. 新乡医学院, 河南 新乡 453003; 2. 新乡医学院第二附属医院 药学部, 河南 新乡 453002）

综述地榆皂苷抗肿瘤机制以及药物递送研究进展，为地榆皂苷的深入研究提供参考。以“地榆皂苷”“抗肿瘤”“药物递送系统”为关键词，组合查询了在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中国知网、万方、维普等数据库中近十年的相关文献，并进行归纳、分析、总结。地榆皂苷可以通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡，对肺癌、肝癌、乳腺癌、人甲状腺乳头状癌等多种癌细胞具有较强的抑制作用。纳米银复合物和微乳是地榆皂苷药物递送的主要方式。地榆皂苷具有较强的抗肿瘤活性，地榆皂苷的药物递送系统有着广阔的应用前景，皂苷类化合物的药物递送系统以及肿瘤靶向药物递送系统在地榆皂苷方面有待开发。

地榆皂苷; 抗肿瘤; 药理学研究; 药物递送系统

中药地榆来源于蔷薇科植物地榆.和长叶地榆.L.var. longifolia (Bertol.) Yu et Li的干燥根[1]，主要分布于我国北方，性微寒，味苦、酸、涩，具有凉血止血、解毒敛疮之功效，临床上常用于止血、烧烫伤、肠炎、肿瘤及皮肤病等的治疗。地榆中主要含有三萜、黄酮、蒽醌、鞣质、酚酸、氰苷以及植物甾醇等成分，其中地榆皂苷I（3---1-阿拉伯吡喃磺酰基---葡萄糖吡喃基酯）和地榆皂苷II（3-3-阿拉伯吡喃磺酰氧基-19-羟基-12-烯-28-酸）是地榆最主要的三萜皂苷类活性成分[2]，资源十分丰富且价格低廉。前期研究表明，地榆皂苷在体内外均具有抗肿瘤作用，急性毒性试验未见明显毒性反应，其研究和开发有着很好的前景，已逐渐成为研究的热点[3]。地榆皂苷的抗肿瘤作用研究表明，地榆皂苷I在大鼠中可以广泛地代谢为地榆皂苷II，并认为地榆皂苷II是治疗胃癌、人乳腺癌、2型糖尿病的潜在药物。但因地榆皂苷的水溶性差、生物利用度低，其临床应用受到严重限制。大量研究[4]表明，采用药物递送系统可以提高地榆皂苷的生物利用度。本文就地榆皂苷抗肿瘤的作用机制及剂型的研究进行综述。

1 地榆皂苷的抗肿瘤作用机制

肿瘤的发生与细胞增殖、凋亡调控密切相关，无法正常启动凋亡机制可能是肿瘤发生的重要原因。死亡受体通路和线粒体通路是两条经典的凋亡途径，目前研究证实，地榆皂苷可以通过介导多种信号通路来抑制癌症细胞的增殖进而达到抗肿瘤作用[5]。地榆皂苷的抗肿瘤作用主要通过以下几个方面产生：⑴阻断细胞分裂的进程使细胞停留在细胞分裂周期的G0、G1期或S期；⑵激活线粒体凋亡途径，通过降低线粒体膜的功能，增加BaxBcl-2的比例，增加细胞色素C的释放并且增强细胞凋亡蛋白Caspase-3和Caspase-9的活性，从而促进肿瘤细胞的凋亡；⑶抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）的表达，减少肿瘤内血管的生成，从而减少肿瘤组织内营养和氧气的供应导致肿瘤细胞凋亡。研究表明，地榆皂苷可以抑制肺癌、肝癌、乳腺癌、人甲状腺乳头状癌等多种癌细胞的增殖，具有一定的抗肿瘤活性。

1.1 对肿瘤血管生成的抑制作用

肿瘤血管为肿瘤的生长提供营养，是肿瘤的发生与发展的关键，直接影响肿瘤的浸润、转移、复发和预后。近年来，开发以肿瘤血管生成为靶点的血管生成抑制剂成为肿瘤防治研究中的热点。秦三海等[6]采用平皿法，观察地榆总皂苷对鸡胚卵黄囊膜（YSM）和绒毛尿囊膜（CAM）血管的抑制作用，结果发现，地榆总皂苷能显著抑制鸡胚血管的新生，具有一定的抗血管生成活性，且其作用效果呈剂量依赖性。研究发现，地榆总皂苷体能提高荷S180肉瘤小鼠肿瘤生长抑制率，其作用与抑制肿瘤组织VEGF表达水平和减少体内抗肿瘤血管生成有关[7]。于娅[8]研究发现，采用系统溶剂提取法提取的地榆活性成分鞣花酸可参与下调血小板衍生因子（PDGFB）的表达，并抑制下游活化转录因子3（STAT 3）的蛋白表达及磷酸化，进而达到抗肿瘤及抗肿瘤血管生成的作用，而STAT 3被认为在多种恶性肿瘤中发挥重要作用。

1.2 对于肝癌细胞的抑制作用

肝癌是我国常见的一种恶性肿瘤，早期的原发性肝癌易发生浸润和转移。秦三海等[9]采用荧光染色法及流式细胞术检测发现地榆总皂苷具有明显的体内抗肿瘤活性，且小鼠灌胃给药10 d后H22肝癌细胞形态发生改变，细胞核呈致密浓染，有的细胞核呈碎块状致密浓染，颜色发白，细胞凋亡，观察记录60 d，小鼠死亡率最低，细胞凋亡率最高，其最有效率的剂量为2 g·kg-1，其抗肿瘤活性机理为诱导肿瘤细胞发生凋亡。另有研究发现，地榆总皂苷对肝癌 BEL74 02亦有抑制作用，小鼠灌胃最大给药量未见明显毒性反应。

1.3 对于乳腺癌细胞的抑制作用

目前研究发现，地榆皂苷通过逆转耐药性和诱导细胞凋亡对乳腺癌细胞进行抑制。Zhu等[10]研究发现地榆皂苷对乳腺癌细胞株MDA-MB-435有明显的生长抑制作用且呈现出剂量依赖性。给药24 h的IC50值为5.92 µmol·L-1，其作用机制是通过激活ROS/JNK信号通路及线粒体通路促进乳腺癌细胞凋亡。王振龙等[11]采用SRB法检测地榆皂苷II对肿瘤细胞的体外增殖抑制活性，结果发现，地榆皂苷II可上调MDA-MB-231细胞中活性氧的水平，上调CHOP的表达，激活内质网应激途径，下调Bcl-2的表达，上调Bax的表达，从而激活线粒体凋亡途径，促进肿瘤细胞的凋亡。

1.4 对人甲状腺乳头状癌细胞的抑制作用

甲状腺癌是目前内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其中以乳头状癌发病最为常见。高芸等[12]研究了地榆皂苷Ⅰ对人甲状腺乳头状癌BCPAP细胞的抑制作用，结果发现，地榆皂苷Ⅰ对BCPAP细胞增殖具有显著抑制作用，且呈浓度依赖性，IC50值为28.99 mol·L-1，且提高了Bax/Bcl-2比率，促使细胞色素C从线粒体内释放，降低了线粒体膜电位，并提高Caspase-3和Caspase-9的活性，即地榆皂苷Ⅰ可以激活线粒体通路，导致人甲状腺乳头状癌BCPAP细胞增殖受到抑制，从而诱导细胞凋亡。

1.5 对于肺癌细胞的抑制作用

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制可能与肺组织细胞的增殖和凋亡调节失控有关。秦三海等[13]采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法检测发现，地榆总皂苷对体内外的肺癌A549细胞有明显的抑制作用，在12.5～200 µg·mL-1浓度范围内对细胞的抑制作用呈剂量依赖，IC50值为122.05 µg·mL-1，且发现小鼠灌胃最大给药量未见明显毒性反应。

1.6 对胃癌细胞的抑制作用

细胞迁移是恶性肿瘤的基本生物学特征，防止恶性肿瘤转移是改善肿瘤患者预后的关键。胃癌是常见的消化道肿瘤之一，肿瘤细胞的转移是胃癌治疗失败、复发和死亡的首要原因。有报道证实[14]，地榆皂苷Ⅱ参与调节Bax/Bcl-2蛋白表达并激活Caspase-3通路，从而促进胃癌细胞BGC-823细胞的凋亡，即激活胃癌细胞的线粒体凋亡通路，导致胃癌细胞凋亡，抑制胃癌细胞的增殖。

1.7 其他

免疫功能与疾病的发生和发展有着密切联系，研究发现，肿瘤的形成是免疫调节功能紊乱的结果。余茜等[15]采用MTT法研究地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ在体外对小鼠脾脏淋巴细胞的增殖抑制作用，结果发现，地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ具有增强免疫功能的体外免疫调节作用，且毒性较小、疗效显著。吴娟等[16]研究发现，地榆对健康大鼠的免疫功能有增强作用。同时，中药地榆可升高大鼠外周血白细胞，尤其是白细胞中的中性粒细胞和淋巴细胞，也可显著增加胸腺皮质层，维持脾脏脾小体结构，增加骨髓DNA含量，进而抑制大鼠的机能状态，并能提高环磷酰胺(Cy)诱导的免疫力低下小鼠的非特异性免疫功能。放化疗是临床治疗恶性肿瘤的重要手段，但对正常组织细胞与肿瘤细胞均有破坏性，骨髓抑制和免疫力降低是放化疗较为常见的不良反应。代良敏等[17]研究发现，地榆皂苷类成分可通过提高小鼠的白细胞（WBC）水平，升高小鼠骨髓的DNA含量、促进MGMT蛋白的表达和CD34+的表达，从而拮抗环磷酰胺（CTX）所致的小鼠骨髓抑制。韩旭等[18]发现地榆生白片能够缩短Ⅱ期非小细胞肺癌患者术后4周期化疗的完成时间，减少重组人粒细胞刺激因子用量，降低Ⅱ度以上骨髓抑制的发生率，在Ⅱ期非小细胞肺癌患者术后化疗中起到了重要的骨髓保护作用，降低化疗风险，提高患者的生存期。白血病是临床中一种中高发恶性血液疾病，其发病机制是造血干细胞调节功能失调，致使大量白血病细胞增殖累聚且抑制正常造血功能。细胞增殖失控、凋亡受阻及分化障碍是其主要特征，地榆总皂苷能显著增强细胞因子刺激的小鼠骨髓细胞体外增殖作用，且14 d后能明显观察到小鼠骨髓有核细胞数量及外周血白细胞、红细胞及血小板数量显著升高。熊永爱等[19]采用Western blotting法检测发现，地榆皂苷I（ZgI）对造血干细胞自噬程度以及Atg5、Atg7和Beclin-1蛋白表达水平均有影响，研究发现，地榆皂苷I通过升高骨髓抑制的小鼠白细胞数量和中性粒细胞数量，激发其造血干细胞自噬的发生，上调造血干细胞中Atg5、Atg7和Beclin-1蛋白的表达进而升高外周血液中的白细胞数量。近年研究发现[20]，鞣制与皂苷8∶1以上配伍时，升白效应优于二者单用，药效表现为协同作用。

2 地榆皂苷递送研究

2.1 地榆皂苷的提取

为制备高纯度的地榆总皂苷，同时为适应工业化生产的需要，代良敏等[21]通过正交试验与三步碱沉法优化了地榆总皂苷的提取与纯化工艺条件，发现地榆总皂苷的最佳工艺条件为，用8倍量体积分数为70%的乙醇回流提取2次，每次1.5 h，提取液加10%氢氧化钠溶液调pH值为12～14，静置12 h，离心去沉淀，上清液用质量分数为10%的氢氧化钠溶液调pH值为12～13，静置24 h，离心，70 ℃减压沉淀干燥至干，30倍量无水乙醇回流30 min，减压回收乙醇析出固形物，减压干燥固形物12 h，得地榆总皂苷，其纯度为91.32%。此外，发现影响地榆总皂苷水解的主次因素依次是盐酸浓度＞水解时间＞料液比＞水解温度，优选的最佳工艺条件为料液比1∶200，盐酸浓度为4 mol·L-1，水解时间为0.5 h，水解温度为92 ℃[22]。王玉等[23]采用效应面法优化地榆皂苷提取工艺，以地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ提取总量为指标，发现最佳工艺条件是乙醇体积分数为80%，乙醇用量为8倍量，提取时间为30 min。苏柘僮等[24]采用Box-Behnken设计，闪式提取法，发现最佳工艺为溶剂用量9倍量、乙醇体积分数为75%、提取时间为2 min。对该最佳工艺进行验证，结果实测平均值为总皂苷转移率为82.20%、地榆皂苷I转移率为88.73%。而苏元元[25]认为加压溶剂提取皂苷技术具有省时、高效、低杂质、低能耗、环保的特点，为中药现代化开辟了新途径。

2.2 地榆皂苷的测定

地榆中分离得到的三萜及其苷类化合物，大多数为乌苏烷型五环三萜及其苷类化合物，以地榆皂苷Ⅰ为主要代表成分；其次为齐墩果烷型五环三萜及其苷类化合物。HPLC-ELSD法是地榆提取物中地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ含量常用测定方法[26-29]，其方法简便、准确、重现性好。

2.3 地榆皂苷递送

2.3.1 纳米银复合物

聚合物纳米粒是一种具备聚合物纳米颗粒和脂质体的互补特征的新型给药系统，其特点是生物相容性高，稳定性好[30]。孙文杰等[31]以地榆为还原剂及分散剂还原硝酸银溶液制备地榆-纳米银复合物，最佳条件为地榆粉末煮沸15 min，地榆提取液（0.1 g·mL-1）与1 mmol·L-1AgNO3溶液体积比为1∶10，25 ℃反应1 h制备地榆-纳米银复合物，所得地榆-纳米银复合物形状近似球形，平均粒径约为21 nm，分布均匀、性质稳定。

2.3.2 微乳

微乳由油、水在乳化剂和助乳化剂作用下形成的多相“水溶性”体系[32]，对水溶性和脂溶性成分均有很好的溶解性，且吸收表面积大，并能干扰细胞膜从而增加药物的渗透，增大扩散速率，提高药物的生物利用度。邹娅等[33]通过溶解度试验、辅料配伍、三元相图中形成乳剂区域面积的大小和D-最优混料实验设计建立地榆皂苷自乳化药物传递系统，得到地榆皂苷自乳化药物传递系统最优处方为Obleique CC497-聚山梨酯20-Transcutol P（0.25︰0.45︰0.30），载药量23.93 mg·g-1，平均粒径为（207.92 ± 2.13）nm，Zeta电位为（38.84 ± 0.18）mV。体外释放结果表明，地榆皂苷自乳化药物传递系统的释药速率显著地高于地榆皂苷原料药，其工艺合理可行，质量稳定。

3 总结

地榆皂苷具有低毒性、高脂溶性以及抗肿瘤活性强等优点，已成为具有开发价值的抗癌化合物以及癌症辅助治疗药物，如“地榆升白片”等已上市。地榆皂苷对多种癌症均有抗肿瘤作用，可通过多种信号传导起作用，如增强细胞凋亡蛋白caspase-3和caspase-9的活性、抑制VEGF的表达等，也可通过直接杀死肿瘤细胞、诱导细胞凋亡、调节细胞周期和抑制肿瘤转移以及瘤内血管生成等多种机制抑制肿瘤生长，最终导致肿瘤细胞凋亡或坏死，且当其与化疗药物联用时能逆转化疗药物产生的多药耐药性。虽然地榆皂苷为肿瘤治疗提供了很多新的解决方案，但由于地榆皂苷水溶性较差导致其在临床应用方面还有很大不足。一些新兴的医学手段如可通过抗体结合、基因转染、纳米技术及与化疗药物协同给药等，均增加了皂苷类药物的靶向性与特异性，可长效持久的靶向运输至病变部位。提高地榆皂苷生物利用度和增强其肿瘤靶向性是目前研究的主要任务和制剂研究的重点。目前地榆皂苷的提取工艺研究较多，将地榆皂苷制成纳米银复合物、微乳等剂型可增加其溶解度和生物利用度，但大多停留于实验室研究，未形成一个统一工业提取工艺，有待不断深入的研究与探索。而地榆皂苷的肿瘤靶向性目前未见相关研究，具有广阔的研究前景。

[1] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典（2015年版）一部[M]. 北京：中国医药科技出版社, 2015: 225.

[2] XIAO J, CHEN H, FU H, et al. Development of a novel sectional multiple filtering scheme for rapid screening and classifying metabolites of ziyuglycoside II in rat liver and excreta specimen based on high-resolution mass spectrometry[J]. J Pharm Biomed Anal, 2016,129: 310-319. DOI: 10.1016/j.ejpb.2013.07.002.

[3] 叶招浇, 阎澜, 李洪娇, 等. 中药地榆的药理作用及临床应用研究进展[J]. 药学服务与研究, 2015,15(1): 47-50.

[4] SINGH P, KIM Y J, SINGH H, et al. In situ preparation of watersoluble ginsenoside Rh2-entrapped bovine serum albumin nanoparticles:cytocompatibility studies[J]. Int J Nanomed, 2017,12: 4073-4084. DOI: 10.1016/j.ejpb. 2013. 07.002.

[5] HU J, SONG Y, LI H, Cytotoxic triterpene glycosides from the roots of[J]. Arch Pharm Res, 2015,38(6): 984-90. DOI: 10.1007/s12272-014-0477-3.

[6] 秦三海, 李军, 周玲, 等. 地榆总皂苷对鸡胚血管新生的影响[J]. 中华中医药杂志, 2012,27(3): 700-702.

[7] 秦三海, 王燕, 周玲, 等. 地榆总皂苷体内抗小鼠肿瘤组织微血管生成的实验研究[J].中医药学报, 2012,40(5): 38-40.

[8] 于娅. 地榆活性成分抑制肿瘤血管生成作用及机理研究[D]. 成都：成都中医药大学, 2015.

[9] 秦三海, 牟艳玲, 周玲, 等. 地榆总皂苷对小鼠腹水型H22肝癌的抑制作用及机制研究[J]. 中医药学报, 2013, 41(1): 10-13.

[10] ZHU A K, ZHOU H, XIA J Z, et al. Ziyuglycoside II-induced apoptosis in human gastric carcinoma BGC-823 cells by regulating Bax/Bcl-2 expression and activating caspase-3 pathway[J]. Braz J Med Biol Res, 2013,46(8): 670-675. DOI:10.1590/1414-431X20133050.

[11] 王振龙, 何霞, 成明, 等. 地榆皂苷抑制肿瘤细胞增殖和诱导其凋亡的作用[J].华西药学杂志, 2017,32(5): 485-488.

[12] 高芸, 王柯朱雪, 等. 地榆皂苷Ⅰ诱导人甲状腺乳头状癌细胞BCPAP凋亡的实验研究[J]. 中国中西医结合杂志, 2018,38(1): 80-84.

[13] 秦三海, 李坤, 周玲, 等. 地榆总皂苷抗肿瘤作用的实验研究[J]. 山东医药, 2010,50(15) : 24-26.

[14] XUE Z, KE W, KAI Z, et al. Ziyuglycoside II inhibits the growth of human breast carcinoma MDA-MB-435 cells via cell cycle arrest and induction of apoptosis through the mitochondria dependent pathway[J]. Int J Mol Sci, 2013,14(9): 18041-18055. DOI:10.3390/ijms140918041.

[15] 余茜. 地榆及其提取物免疫调节功能和机制研究[D]. 开封：河南大学, 2015.

[16] 吴娟, 姚美村, 戴聪, 等. 地榆对大鼠免疫功能的影响[J]. 沈阳药科大学学报, 2018,35(8): 336-669.

[17] 代良敏, 熊永爱, 杨桂燕, 等. 地榆皂苷类成分对环磷酰胺致小鼠骨髓抑制的保护作用研究[J]. 天然产物研究与开发, 2016,28: 852-859.

[18] 韩旭, 刘思洋, 王晴, 等. 地榆升白片在Ⅱ期非小细胞肺癌术后化疗中对骨髓保护作用的研究[J]. 中华中医药学刊, 2018,36(8): 1864-1867.

[19] 熊永爱, 邹娅, 张德华, 等. 地榆皂苷I基于自噬升高白细胞作用研究[J]. 中草药, 2018,49(14): 3350-3356.

[20] 苏柘僮. 基于地榆鞣质与皂苷治疗白细胞减少症相恶关系的欣生胶囊成药性研究[D]. 成都：成都中医药大学, 2012.

[21] 代良敏, 熊永爱, 杨桂燕, 等. 三步碱沉法制备地榆总皂苷的工艺优选[J]. 中国实验方剂学杂志, 2016,22(18): 9-12.

[22] 代良敏, 熊永爱, 范奎, 等. 酸水解地榆总皂苷制备地榆皂苷元的工艺优选[J]. 中草药, 2016,47(14): 2454-2458.

[23] 王玉, 刘怀伟, 张帅杰. 效应面法优化地榆皂苷提取工艺[J]. 中药与临床, 2018,9(2): 28-31.

[24] 苏柘僮, 刘英, 徐佳丽, 等. 应用Box-Behnken设计优化地榆皂苷的闪式提取工艺研究[J]. 中草药, 2012,43(3): 501-504.

[25] 苏元元. 9种皂苷类中药单体的生物药剂学分类及吸收机制初步研究[D]. 延边：延边大学, 2018.

[26] 蒙凤贞, 张丽芬. 中药地榆总皂苷中地榆皂苷B及地榆皂苷-I的含量测定[J]. 北方药学, 2017,14(1): 4-5.

[27] 王雪, 戴衍朋, 徐波, 等. 不同产地地榆饮片中地榆皂苷Ⅰ和地榆皂苷Ⅱ的含量测定及比较分析[J]. 中南药学, 2018,16(3): 400-404.

[28] 杨桂燕, 代良敏, 熊永爱, 等. HPLC-ELSD法测定地榆药材中地榆皂苷-Ⅰ和地榆皂苷-Ⅱ的含量[J]. 中华中医药杂志, 2016,31(8): 3340-3343.

[29] 范奎, 代良敏, 熊永爱, 等. HPLC-ELSD法测定地榆总皂苷中地榆皂苷-Ⅰ和地榆皂苷-Ⅱ的含量[J]. 中华中医药杂志, 2017,32(6): 2639-2642.

[30] YANG F, ZHOU J, HU X, et al. Preparation and evaluation of selfmicroemulsions for improved bioavailability of ginsenoside-Rh1 and Rh2[J]. Drug Deliv Transl Res, 2017,7(5): 1-7. DOI: 10.1007/s13346-017-0402-7.

[31] 孙文杰, 陈彦, 高霞, 等. 地榆-纳米银复合物的制备与表征[J] .中草药, 2013,44(24): 3465-3470.

[32] VALICHERLA G R, DAVE K M, SYED A A, et al. Formulation optimization of docetaxel loaded self-emulsifying drug delivery system to enhance bioavailability and anti-tumor activity[J]. Sci Rep, 2016,6:26895. DOI:10.1038/ srep26895.

[33] 邹娅, 徐应淑, 张德华, 等. 地榆皂苷自乳化药物传递系统的制备及质量评价[J]. 中草药, 2018,49(6): 1317-1323.

Research progress in anti-tumor mechanism and drug delivery system of ziyuglycoside

QIN Xiaofei1, CHEN Yongxin2

(1.,453003,; 2.,453002, China)

To provide a reference for subsequent research, this article reviews the applica- tions of anti-tumor mechanism and drug delivery systems of ziyuglycoside.Based on “ziyuglycoside”, “antineoplastic” and “drug delivery system”,as the key words, we searched the relevant documents in the databases such as PubMed, Elsevier, SpringerLink, China National Knowledge Internet, Wanfang, Weipu,. Then we summarized and analyzed the related information.Ziyuglycoside can induce apoptosis of cancer cells by many ways and inhibit many kinds of cancer cells, including lung cancer, liver cancer, breast cancer, human papillary thyroid cancer and so on. Nano-silver complex and microemulsion are the main ways of drug delivery systems of Ulmus pumila saponins.Ziyuglycoside has the strong anti-tumor activity. The drug delivery systems of Ulmus pumila saponins have the broad application prospects. Saponin-based drug delivery systems and tumor-targeted drug delivery systems have yet to be further developed.

ziyuglycoside; antitumor; pharmacological research; drug delivery system

2019-07-29

秦肖菲(1989-),女(汉族), 河南滑县人, 硕士在读, 主管药师, 主要从事临床药学研究，Tel：18537333007，E-mail 18537333007@163.com。

R285; R283.6

A

（2020）03–0180–07

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.006