脂质纳米粒在疫苗递送中的应用

汪 灿, 王 汀

脂质纳米粒在疫苗递送中的应用

汪 灿, 王 汀*

（安徽医科大学 药学院, 安徽 合肥 230032）

脂质纳米粒是基于脂质材料制备的粒径在纳米范围的各种形态粒子。脂质纳米粒在疫苗抗原递送方面表现出诸多优越性，使其受到越来越多研究者的关注。脂质纳米粒不仅具有良好的生物可降解性，还具有缓慢释放抗原、保护抗原不被快速降解、靶向免疫细胞等功能，从而能够促进抗原提呈，提高疫苗接种效率。本文综述了几种用作疫苗-佐剂递送系统（VADS）的脂质纳米粒，主要包括脂质体、古菌体、病毒体、脂质卷、立方体、免疫刺激复合物等，重点介绍了这些载体的特点及最新研究进展，并对其在发展过程遇到的各种挑战进行讨论。

药剂学; 综述; 疫苗递送系统; 脂质纳米粒; 免疫应答

疫苗接种是控制和预防疾病最经济、最有效的手段。传统疫苗多数采用灭活或减毒工艺制备，存在着安全性低、不良反应严重、使用范围窄等缺陷。利用现代生物技术开发的新型亚单位疫苗，包括基因工程亚单位疫苗、重组疫苗、合成肽疫苗、基因工程载体疫苗、核酸疫苗和抗独特型抗体疫苗等，能够有效克服传统疫苗的诸多不足，为疫苗领域注入了新的活力，已逐渐成为疫苗发展的主要方向。然而，新型疫苗虽然安全性高但免疫原性较低，需要利用纳米载体构成疫苗-佐剂递送系统（VADS）才能获得理想的免疫诱导效果。因而，研究人员广泛致力于研究和开发各种安全、有效的疫苗载体，其中，脂质纳米粒（LNPs）因具有一系列独特的优势而备受关注。人们不断尝试将各种脂质载体用作VADS，包括脂质体、古菌体、病毒体、脂质卷、立方体、免疫刺激复合物等，以期提高亚单位疫苗的免疫诱导效力。本文对这类基于脂质纳米粒的疫苗载体的结构特点、最新研究进展及所遇挑战进行综述。

1 脂质体

脂质体（liposomes）是由脂质双分子层包封内水相形成的球形囊泡，具有亲脂性的磷脂双分子膜及内水相，能够将亲水性或疏水性抗原（或其他物质）包载于内部水相或者脂质膜中。脂质体具有类细胞膜结构、高生物相容性、低免疫原性等一系列优势，是一种较为理想的疫苗载体，并且能够促进机体对抗原产生免疫应答，兼具佐剂和载体功能，因而广泛用作VADS。此外，脂质体的独特结构能够被各种分子灵活地修饰，以实现预期的疫苗递送功能。例如，表面引入正电荷可以增强脂质体对内源性负电荷成分的吸附作用，从而能够促进抗原提呈细胞（APC）对脂质体所运载抗原的摄取。阳离子脂质体佐剂CAF01由海藻糖二山萮酸酯（TDB）与阳离子脂质材料DDA结合形成[1]，TDB是一种具有免疫调节功能的糖脂分子，而DDA是一种含有季铵基团的脂质材料，后者能自组装成脂质体，但不稳定，容易聚集和絮凝。将TDB与DDA合用，不仅可以提高脂质体稳定性，还能够促进DDA/TDB脂质体VADS诱导CD4+T细胞免疫反应，促进IFN-、IL-17和IL-5等细胞因子的分泌。将免疫刺激分子单磷酰脂质A（MPL）加入到DDA/TDB脂质体中，还能够进一步提高IFN-水平，产生CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL），形成抗原特异性细胞免疫[2]。

然而，阳离子脂质体的非特异性吸附，也容易导致脂质体VADS被非抗原提呈免疫细胞降解，降低疫苗传递靶向性。对脂质体进行进一步的结构改造和表面修饰，则能获得性能更优良的新型VADS。Boks等[3]开发了一种含有糖基Lewis(Le)X的糖脂质体，其对DC表达的c型凝集素受体DC-SIGN具有高度特异性。将TLR4配体MPL结合到糖脂质体中，显示出较强的DCs靶向性，能够显著增强黑色素瘤肿瘤抗原gp100的摄取，并诱导机体产生肿瘤抗原特异性CD8+T细胞反应。舌下（SL）粘膜因独特的生理结构成为粘膜疫苗接种的最佳选择之一，Oberoi等[4]通过PEG修饰和甲基乙二醇壳聚糖包覆制备出一种新型脂质体，这种新型脂质体经舌下给药后可诱导产生全身免疫反应和特异性粘膜IgA反应，为开发有效的SL疫苗提供了新策略。

虽然脂质体在应用中显示出良好的效果，但脂质体磷脂中的不饱和脂肪酸在贮存过程中易氧化为溶血磷脂，进而破坏其他脂质体膜。此外，微脂质体有聚集的趋势，容易导致被包裹的抗原丢失。因此，脂质体的稳定性仍是亟待解决的问题，其在临床使用前仍需更深入的探索和研究。

2 古菌体

古菌体（archaeosomes）是由古生菌细胞膜中提取的醚脂成分形成的特殊脂质体，包括二醚脂质体和四醚脂质体。二醚古菌体主要由饱和类异戊二烯侧链通过二醚键与甘油骨架相连接制备成醚脂，而四醚古菌体由具有双极性（含有两个极性头部）的四醚脂化合物制备形成，四醚脂的双极性使得四醚脂质体具有独特的单层膜结构。由于醚脂化合物比酯脂化合物更稳定，使得古菌体稳定性较高，能够耐受高温和较广pH范围的酸碱环境。古菌体已被证明是一种具有强效佐剂功能的疫苗载体，能够诱导机体对运载抗原产生强大而持久的细胞免疫、体液免疫，并形成长期的免疫记忆[5]。研究表明，与普通脂质体相比，包载抗原的古菌体可诱导产生更强细胞毒性的CTL和更高水平的血清抗体滴度（IgG1、IgG2a、IgG2b），甚至具有与弗氏佐剂类似的免疫激活效果。此外，疫苗接种的目的之一是在体内建立特定的记忆体系，而古菌体能够激发免疫记忆反应的特性对疫苗研发具有重要意义，也因此引起了研究人员的广泛关注。Krishnan等[6]证明了用古菌体作为VADS免疫的小鼠在体内维持高水平抗原特异性抗体滴度时间超过6个月。对小鼠离体脾脏CTL活性分析发现，古菌体疫苗还可诱导形成免疫记忆型 CD8+T 细胞（> 1年）[7]。

为了扩大古菌体VADS的应用范围，人们采取多种方法对其功能进行优化，包括在古菌体膜中引入阳离子成分来诱导粘膜免疫应答、表面聚乙二醇化以延长其在体内的时间，以及与水凝胶结合来增强透皮递送效率。然而，传统的古菌体因组成复杂而限制了发展，近来研究人员改用半合成的古菌糖磷脂来制备古菌体，但也存在着糖磷脂化合物制备过程复杂、步骤繁多等不足。硫酸古菌糖脂质体（SLA）是由硫酸糖化基团通过共价键与古菌核脂质连接形成，可以单独或与乳糖酸（LA）组合用来制备疫苗或药物载体[8]。SLA能够诱导小鼠产生强大的细胞免疫，其安全性和有效性也已在小鼠体内得到证实。例如，与脂质体对照组相比，SLA/LA 组未观察到发病率、体重/体温变化或血液生化/血液学参数的异常，并且在接种剂量为常规接种剂量10倍的情况下，动物模型仍表现出良好的耐受性[9]。此外，有课题组以SLA作为卵清蛋白（OVA）和乙肝表面抗原（HBsAg）VADS进行研究发现，SLA在免疫刺激方面的功能显著优于TLR3/4/9 激动剂、氢氧化铝等其他佐剂[10]。综上所述，古菌体由于其独特的稳定性和免疫刺激特性在疫苗载体的开发上极具前景，但其生产过程复杂，生产成本较高，仍需进一步改进。

3 病毒体

病毒体（virosomes）是由病毒膜脂和糖蛋白组成的球形脂泡，直径约为150 nm。病毒体是在脂质体的基础上仿生病毒特征发展起来的一种具有抗原传递功能的VADS。由于保留了天然病毒颗粒的空间构象和抗原表位，病毒体即使在没有其它佐剂的情况下，也能模拟自然感染而诱导强大的免疫反应。目前病毒体VADS主要基于流感病毒制备形成。第一代流感病毒体最初也被称为免疫增强重组流感病毒体（IRIVs），成分包含流感病毒的血凝素蛋白（HA）和神经氨酸酶蛋白（NA）。HA与唾液酸残基结合后，在胞浆较低pH环境下可引起HA的形态与构象变化，导致融合肽暴露并插入靶膜启动膜融合，从而将活性成分传递入目标细胞内。NA 通过催化裂解糖残基上结合的唾液酸，促进病毒体从感染细胞内释放。最具代表性的IRIV疫苗是Epaxal和Inflexal V，分别用于制备甲型肝炎和季节性流感疫苗，其免疫原性被证实与传统的铝佐剂相当。研究人员在尼加拉瓜进行的随机对照临床试验中发现，Epaxal可以快速诱导免疫应答，并在接种疫苗后产生较高的血清保护（保护率100%）[11]。与其他常规流感疫苗相比，Inflexal V也被证实可显著提高特异性免疫效力，具有较高的耐受性，并产生较少的不良反应[12]。新型流感病毒体则添加了增强免疫原性和稳定性的其他成分。例如，Dong等制备了一种含有MPL和金属离子螯合脂质 DOGS-NTA-Ni的新型病毒体[13]，这种病毒体能够诱导机体产生针对于流感内部保守抗原核蛋白（NP）的特异性CTL，为开发具有交叉保护作用的流感疫苗提供了一种新策略。

综上所述，病毒体作为抗原传递系统和佐剂的有效性和安全性已在临床得到证实，但这项技术仍然存在一些局限性，如复杂的抗原成分难以灵活地应用于其他疫苗，生产成本也较高。尽管如此，对于一些治疗难度极大的传染性疾病，如呼吸道合胞病毒、疟疾、艾滋病以及丙型肝炎等，开发病毒体VADS技术对疫苗的研发和制备仍然具有重要意义。

4 脂质卷

脂质卷（cochleates）是由阴离子脂质材料（如磷脂酰丝氨酸）与二价阳离子（Ca2+和Mg2+）相互作用而形成的具有独特多层螺旋状结构的棒形载体。由于脂质卷内部几乎不含水，因此避免了包载物质被酶或其他化学成分降解。通过脂质卷的溶蚀和分散作用，还可以实现物质在体内外的可控释放。另外，磷脂酰丝氨酸（PS）可作为巨噬细胞或树突状细胞（DCs）表面受体的配体靶点，有效促进APCs对脂质卷运载抗原的摄取与提呈，促进T辅助细胞活化，诱导产生CTL[14]。因此，脂质卷VADS在疫苗递送方面具有较大的应用价值。

为研发预防脑膜炎奈瑟菌的疫苗，研究者将脑膜炎奈瑟菌B蛋白分别载入脂质体（AFPL1）及其脂质卷（AFCo1）中形成VADS，这两种VADS表现出良好的免疫增强、免疫调节特性及抗原递送能力。所制备的AFPL1和AFCo1还融合了多种病原体相关分子模式（PAMPs）成分，包括脂多糖（TLR4 配体）、孔蛋白（TLR2 配体）和微量DNA（TLR9配体），这些分子均能诱导强烈的固有免疫反应[15]。体内研究表明，AFPL1和AFCo1经鼻给药后能够诱导全身和黏膜抗体应答并形成Th1型免疫，提示AFPL1和AFCo1能够克服鼻腔黏膜的自然屏障和不利环境影响，成功传递疫苗，可用于开发鼻黏膜疫苗制剂，且具有广阔的应用前景[16]。此外，对比研究表明，AFCo1比AFPL1能够更有效地激活免疫系统，原因可能是脂质卷产生了更加稳定的结构，增强了抗原的保护与传递作用[17]。Bracho等证明，AFCo1能够显著增强恶性疟原虫抗原裂殖子两种表面蛋白4（MSP4）和MSP5 的IgG和CTL细胞免疫应答，其效力相当于高毒性的完全弗氏佐剂[18]。Del Campo课题组研究了含单纯疱疹病毒2 型（HSV-2）糖蛋白D（gD）的AFCo1和AFPL1，结果表明，经鼻腔黏膜接种后对小鼠生殖器疱疹感染产生了保护性免疫，接种AFCo1-gD时，可对致死量阴道感染产生完全的保护作用，而接种AFPL1-gD时，仅对小鼠产生部分保护作用[19]。这些数据为开发基于AFCo1和AFPL1的鼻腔粘膜疫苗提供了重要参考。

综上所述，脂质卷因其结构稳定及传递效率高等特性，在疫苗载体中具有广阔的应用前景。然而，由于形成和维持脂质卷螺旋结构所必需的Ca2+容易引起聚集现象，限制了脂质卷VADS的实际应用。最近一项研究表明，在脂质卷中加入柠檬酸作为分散剂和稳定剂，能够有效打破颗粒间钙依赖的交联，形成稳定的分散状态，从而维持脂质卷的超微结构，减少聚集现象的发生[20]。现有的脂质卷VADS制备过程复杂且耗时长，还需不断探索改进。而鼻粘膜疫苗存在损伤中枢神经系统的风险，也进一步阻碍了脂质卷作为粘膜VADS的发展。

5 立方体

立方体（cubosomes, CS）是两亲性脂质材料和表面活性剂在水环境中自发形成的双连续相立方液晶纳米分散体系。CS具有独特的热力学稳定的各向同性结构，脂质双层在三维空间无限循环堆叠形成晶胞，晶胞继续堆叠形成曲率极小的类似“蜂窝状”紧密结构。在CS网络状晶格结构中还有两组相互交织但互不相通的水道，一条与外水相相连，另一条则是封闭的[21]。因此，CS具有同时装载水溶性、脂溶性和两亲性分子的能力，是多用途药物/疫苗传递系统。与脂质体的板状双层结构相比，CS的立方多层结构提供了更大的膜表面积。制备CS最常用的脂质包括甘油单油酸酯（GMO）和植酸三醇（PYT）酯，这些脂类安全性高，已被批准在临床上使用。此外，在制备CS时，常加入稳定剂，如非离子表面活性剂Pluronic F127和Pluronic F108，以防止纳米粒聚集。

CS具有良好的热稳定性、生物相容性、靶向性以及载药量大等优点，因此在疫苗递送方面具有很大的潜力。Rizwan 等[22]利用溶剂前体稀释法制备了用于运载蛋白（OVA）疫苗的植酸三醇CS，具有较高的包封率，体外释放动力学表明，CS适于用作疫苗缓释载体。Rizwan等[23]进一步采用TLR4激动剂咪喹莫特和单磷酰脂质A（MPL）修饰CS，研究发现，与脂质体和铝盐佐剂相比，修饰的CS能更有效地靶向APCs传递抗原，诱导机体产生更强的体液和细胞免疫。另外，CD8+T细胞增殖显著，表明TLR激动剂修饰CS能够促进APC通过MHCⅠ通路交叉提呈外源性抗原。Liu等[24]将多糖（PSR）包封进CS中得到CS-PSR，不仅克服了PSR作为免疫刺激剂表现出的一些缺陷，如作用范围不集中、剂量依赖性强、生物半衰期短等，还大大增强了PSR免疫刺激活性。总的来说，CS作为一种新型的缓释抗原传递系统具有一定潜力，但由于无法调节孔隙和通道大小，限制了其对大分子抗原的运载。

6 免疫刺激复合物

免疫刺激复合物（ISCOMs）是由抗原、胆固醇、磷脂和皂苷（主要是Quil A）组成的球形笼状颗粒，直径约为40 nm。Quil A皂苷是一种强效免疫刺激剂，但存在局部反应、溶血活性和全身性毒性等严重的不良反应，因而限制了其作为疫苗佐剂的应用。与Quil A相比，ISCOMs具有更强的免疫原性，同时可以消除皂苷的溶血活性，减小了毒性。ISCOMs能够增强APCs提呈抗原，诱导产生高滴度抗体并形成强大的细胞免疫，在动物模型中产生CTL。目前，ISCOMs已广泛应用于兽类疫苗中，在HIV、HSV、HCV和癌症人类疫苗的临床试验中也取得了良好的免疫效果[25]。Pabreja等[26]利用ISCOMs作为纳米载体装载Ag85制备了一种结核病疫苗，该疫苗经小鼠肺部免疫后，可诱导产生体液免疫和细胞免疫反应。

然而，ISCOMs倾向于包载疏水性分子，而亲水性分子通常需要通过脂质修饰（如棕榈酸）才能与ISCOMs结合。为此，研究者开发出ISCOM-MATRIX，可以直接结合佐剂及抗原。但研究表明，为了获得相同水平的免疫应答强度，ISCOM-MATRIX用作VADS时，需要提高抗原及 Quil A用量才能获得与ISCOMs同等的免疫诱导效果。另一方面，研究者通过氨基或巯基将水溶性抗原共价连接到ISCOMs上，从而实现疫苗传递[27]。此外，为了获得更好的免疫诱导效果，研究者们也尝试了很多方法对ISCOMs进行改进。Cruz-Bustos等[28]研制了脂质乙烯基砜功能化的ISCOMs，并将其固定在IgGs表面，实现装载抗原及靶向递送，研究结果表明含有特异性IgGs的功能性ISCOMs可直接将放线菌素D抗原传递到寄生物体内。Kostetsky等[29]利用从海洋植物和无脊椎动物中分离得到的生物活性成分甘油三酯和三萜苷类化合物取代经典的磷脂酰胆碱（PC），开发出一种新型的管状免疫刺激复合物（TI-complex），该复合物能够用作多种抗原VADS。Cibulski等[30]利用由巴西奎尔加叶中提取的皂苷组分（QB-90馏分）代替传统的Quil A，制备出一种新型ISCOMs（IQB-90）。皮下接种IQB-90可诱导强效的体液反应（IgG1、IgG2a）及Th1（IFN-和IL-2）细胞免疫反应。经鼻给药IQB-90可诱导动物模型产生血清抗体，并在全身远端部位（鼻道、大肠和阴道）形成黏膜免疫应答，产生IgA。这些结果表明，IQB-90是一种替代传统ISCOMs的新型VADS，具有广阔的应用前景。

7 总结与展望

在过去的几十年里，全球疫苗产业发展迅速，现代亚单位疫苗不仅能够有效预防传染性疾病，而且也为尚无有效治疗药物的疾病（如癌症，自身免疫性疾病等）提供了新的治疗手段。然而，发展安全、有效的新型亚单位疫苗仍存在诸多瓶颈问题，突出表现为反应原性较低。脂质纳米粒的引入，为发展亚单位疫苗开拓了广阔的前景。基于脂质纳米粒的VADS在抗原递送方面已展示出明显的优越性，如可以提高抗原免疫原性、减少抗原用量、避免抗原在体内快速降解、促进APCs对抗原摄取及提呈，以及通过释放缓慢延长抗原在体内的作用时间等。另外，脂质纳米粒还能够同时包载抗原和免疫刺激佐剂，以获得具有更广适用性能的VADS。然而，脂质纳米粒作为VADS递送疫苗仍存在一些问题需要解决，例如纳米粒性能需要改善、对纳米粒在体内的作用机理需要进一步探索、复杂的制备工艺仍需优化，以及产品成本需要降低等。总体而言，脂质纳米粒为发展新型亚单位疫苗-佐剂传递系统提供了良好机遇，相信随着研究的深入和技术的不断进步，将越来越多地应用于临床治疗。

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Application of lipid nanoparticles for vaccine delivery

WANG Can, WANG Ting*

(230032)

Lipid nanoparticles are the nano-sized particles engineered with lipid materials. When used as vaccine adjuvant-delivery systems (VADSs), the lipid nanoparticles have shown numerous advantages and thus attract more and more research interests. The lipid nanoparticles not only have the excellent biodegradability, but also can release antigens slowly to protect them from rapid degradation and target certain specific types of immune cells, thus facilitating Ag uptake and presentation by antigens by antigen-presenting cells and enhancing vaccination efficiency.The review introduces the VADSs that are based on various lipid nanoparticles, including liposomes, archaeosomes, virosomes, cochleate, cubosomes and immune stimulation complexes, which are here described with emphasis on the vaccine delivery features, the-state-of-the-art advances and the development challenges.

pharmaceutics; review; vaccine delivery systems; lipid nanoparticles; immune responses

2019-07-02

汪灿(1996-),女(汉族), 安徽桐城人, 硕士研究生, E-mail cwangcn@163.com;

王汀(1972-)，男（汉族）, 安徽泗县人, 教授, 博士, 硕士生导师, 主要从事新型药物传递系统、疫苗佐剂-传递系统研究, Tel. 0551-65161115, E-mail twangcn@163.com。

R943

A

（2020）03–0165–08

10.14146/j.cnki.cjp.2020.03.004