镍接触性过敏对冠状动脉介入治疗预后的影响

王苏，林运

作者单位：1 100029 北京,首都医科大学附属北京安贞医院心内五科

很多金属可能造成皮肤接触性过敏，包括镍、钴、铬、锰、钼和钯等，其中镍是致敏的常见原因。文献报道欧洲镍过敏在成人及青少年中的发病率分别为8%～19%和8%～10%，尤以女性为主，多见于金属饰物佩戴部位及衣物中含镍拉链或皮带扣等接触皮肤的部位[1]。欧盟订立限制金属饰物镍释放量标准后，一项回顾性研究发现瑞典南部年轻人群（6～30岁）镍过敏发病率明显下降，其中男性从1995～1999年的5.9%降至2012～2016年的2.1%，相同年代女性发病率自33.4%降至19.1%[2]。目前冠状动脉（冠脉）支架平台多采用L605钴铬合金、铂铬合金、MP35N钴镍合金或316L不锈钢合金，各类支架金属元素配比不同，其中镍含量在9%～37%不等。由于镍过敏与镍离子对机体组织的刺激有关，而过敏诱发的炎症反应在皮肤及深部组织的表现可能存在差异，本文就镍过敏对冠脉介入治疗预后的影响进行综述。

1 支架平台金属离子的释放特点

特定理化环境可使不同金属解离释放金属离子，从而导致人体产生接触性过敏。在相应温度和PH值下，金属的解离特点与其理化特性、元素配比和制造工艺有关。一项研究通过模仿人体炎症细胞作用于316L不锈钢合金所获得的实验数据，使人们初步了解了体内金属离子的释放特点。资料显示将纯铁、纯镍、纯铬及316L不锈钢合金浸泡在37±1℃的人工溶酶体溶液中168 h，纯铁、纯镍表面金属离子释放率高于不锈钢中铁和镍离子释放率达300倍，纯铬和不锈钢中铬离子释放率近似，提示纯铬和316L不锈钢合金在体内更为稳定。不锈钢中金属离子释放率由高到低依次为铁、镍、铬，其中铁离子释放率明显大于镍和铬。金属离子释放呈时间依赖性，最初释放较快，尤以第1 h释放最多，延长暴露时间，离子释放减少。金属离子释放呈非持续性，原因可能是随着不锈钢表面铁离子的减少，镍和铬的过氧化物相对增加，稳定性增加。此外，光洁度高的不锈钢表面存在过氧化物保护层，减少金属离子的释放，相比之下，表面磨损的不锈钢金属离子释放率较高[3]。由此推断，不恰当的手术操作如支架选择偏小术中过度扩张，以及冠脉病变性质如严重钙化，均可能损伤冠脉支架表面的光洁度，从而增加金属离子的解离释放，增加镍过敏机会。由于金属离子释放并非持续存在，随着金属离子释放减少，机体局部的过敏反应或将逐渐减轻甚至消失。

2 接触性过敏的确诊标准

接触性过敏主要通过皮肤斑贴试验确诊，阳性可能为刺激性反应或过敏性反应。刺激性反应主要与斑试物浓度及与皮肤接触时间有关，去除斑试物后皮肤反应很快消失，而过敏性反应属于迟发性超敏反应，皮肤损害常在48 h或72 h后延迟出现。斑贴试验测试镍过敏多采用含5%硫酸镍药液的贴片敷于体表特定部位，48 h和72 h观察皮肤炎症反应，出现单纯红斑、瘙痒为弱阳性，红肿、丘疹为阳性，显著红肿、丘疹、小水疱、水泡或坏死为强阳性。斑贴试验的准确性和可重复性受多种因素影响，如斑试物浓度、测试部位、皮肤状况、斑试物与皮肤接触的紧密程度及观察时间等。

3 镍过敏对冠脉介入治疗预后的影响

镍接触性过敏是否增加支架再狭窄风险仍存在争议，相关研究多局限于金属裸支架时代。资料证实镍过敏是顽固性支架再狭窄的一个危险因素。Iijima等回顾性分析了174例患者，其中109例首次置入金属裸支架，另65例为支架再狭窄患者，所用支架主要为316L不锈钢支架，含镍12%，铬17%，锰2%，钼2%。斑贴试验示镍过敏12例，铬过敏7例，锰过敏14例，钼过敏1例。6月内复查冠脉造影，首次支架置入组再狭窄患者与无再狭窄患者的金属过敏史分别为5%和8%，斑贴试验阳性率为10%和9%，该组再狭窄率与参考血管直径、病变及支架长度相关，与金属过敏史和斑贴试验阳性无关。再狭窄组经非顺应性或切割球囊扩张后6个月内有23例发生第二次再狭窄，再次狭窄患者与无再狭窄患者金属过敏史分别为0和2%，斑贴试验阳性率为39%和12%，该组再狭窄率与斑贴试验阳性相关（P=0.02）。多因素分析证实斑贴试验阳性（OR=4.39，P=0.02）和再狭窄病变＞10 mm（OR=3.68，P=0.03）是第二次再狭窄的独立危险因素[4]。该研究提示金属接触性过敏是反复再狭窄的一个危险因素，然而早期研究存在不足之处，例如当年没有药物洗脱球囊，不能除外再狭窄组血运重建过程中经球囊扩张的机械损伤促进炎症增生导致再次狭窄的可能性；再狭窄组病例数较少，第二次再狭窄患者首次置入支架后可能存在无法改变的解剖及技术因素，且斑贴试验未区分单一金属过敏抑或多种金属过敏等。Saito等的研究支持镍过敏与顽固性再狭窄存在相关性。资料回顾性分析了128例置入316L不锈钢支架后因支架再狭窄行介入治疗的患者，6个月随访造影发现其中60例发生第二次再狭窄，68例未发生再次狭窄。斑贴试验证实镍过敏24例，第二次再狭窄组和无再狭窄组中分别为18例和6例（30%vs. 8.8%，P=0.002）。多因素分析证实镍过敏是第二次再狭窄的一项独立危险因素（OR=5.41，95%CI：1.75-16.66；P=0.0033）[5]。该研究斑贴试验阳性要求皮肤反应需持续至第7 d而非一般研究的2～3 d，阳性标准较严格，因此判断镍过敏的准确性更强。

一些资料显示镍过敏增加了首次置入金属支架的再狭窄风险，Köster等入选患者131例，置入316L不锈钢支架171枚，因胸痛症状复发于术后6个月复查冠脉造影，并于随访造影2个月内行斑贴试验。再狭窄89例，10例斑贴试验阳性患者（镍过敏6例，钼过敏3例，镍钼过敏1例）均发生再狭窄[6]。该研究认为镍、钼斑贴试验阳性具有较高支架内再狭窄风险，不足之处在于样本中镍过敏率偏低，且无再狭窄组病例较少。Aliaaolu等入选61例患者，均置入MP35N钴镍合金支架，镍含量35%，因术后至少1个月症状仍未改善而复查冠脉造影，其中31例发生再狭窄，斑贴试验镍过敏7例，另30例无再狭窄，斑贴试验均为阴性（P=0.006），提示镍过敏是再狭窄的重要危险因素。由于斑贴试验阳性标准可能影响判断结果，Aliaaolu等的研究将试验第48 h及72 h皮肤出现红斑伴渗出、水肿、丘疱疹定义为阳性，同时只有红斑反应或皮肤损害于试验第72～96 h消失定义为阴性[7]。

一些研究未能证实镍过敏与支架再狭窄存在关联。Hillen等回顾性分析了20例置入316L不锈钢支架的患者，术后至少3个月复查造影并行斑贴试验，分为再狭窄组7例，无再狭窄组13例，两组各有镍过敏1例。该研究前瞻性分析了7例患者均于术前行斑贴试验，术后随访发现再狭窄2例，斑贴试验均为阴性，另外5例无再狭窄，但其中1例斑贴试验示镍过敏[8]。Norgaz等入选43例稳定型心绞痛患者，均于支架术后行斑贴试验，发现镍过敏3例。6个月后复查造影，发现再狭窄组16例，其中镍过敏1例；无再狭窄组27例，其中镍过敏2例[9]。这两项研究均为小样本资料，镍过敏例数较少，不足以明确镍过敏是否与支架再狭窄存在相关性。EL-MAWARDY等入选50例冠脉介入术后至少3个月症状复发的患者，均置入316L不锈钢金属裸支架，其中25例发生再狭窄，再狭窄组斑贴试验示镍过敏1例，既往史金属过敏史2例，但斑贴试验均为阴性，无再狭窄组斑贴试验均为阴性且无金属过敏史[10]。该资料入选患者斑贴试验阳性率和金属过敏史偏低，且两者缺乏一致性等，同样不能明确镍过敏是否与支架再狭窄存在相关性。

另有研究认为镍过敏不增加支架再狭窄风险。SVEDMAN等入选了314例置入316L不锈钢金属裸支架的患者，均在术后6个月至5年内复查冠脉造影。该研究采用了较为严格的斑贴试验阳性标准，斑试物贴片含有20微升5%硫酸镍，贴于背部皮肤2 d后取下贴片，第3 d读取结果，如结果可疑，再予相同浓度或含15%～30%硫酸镍贴片贴至第 5 d、7 d和10 d读取结果，仍为可疑则视为阴性。该研究发现镍接触性过敏41例，其中再狭窄8例（17.8%），无接触性过敏273例，其中再狭窄36例（12.3%），样本中再狭窄组44例，其中镍过敏8例（18.2%），无再狭窄组270例，其中镍过敏33例（12.2%），差异均无统计学意义[11]。Slodownik等的结论与之类似，研究入选99例单支冠脉病变患者，置入至少一枚316L不锈钢金属裸支架，两年内随访冠脉造影，分为再狭窄组29例，其中斑贴试验镍过敏5例，无再狭窄组70例，其中镍过敏10例，两组镍过敏的差异无统计学意义（P=0.641）[12]。Thyssen等的研究则发现即使在具有皮炎病史的患者中，镍过敏亦不增加其支架内再狭窄的风险。研究入选149例置入冠脉支架且既往有皮炎史的患者，147例行斑贴试验发现镍过敏13例，共发生再狭窄21例，其中镍过敏1例（4.8%），无再狭窄128例其中镍过敏12例（9.5%），两组差异无统计学意义[13]。

此外，一项单中心研究探讨了存在金属过敏史与冠脉支架置入近期和远期主要心脏不良事件的关系。Romero-Brufau等入选29例有金属过敏史的患者，其中镍过敏26例，铬过敏9例，对照组为无金属过敏史的患者250例，两组基线资料包括处理病变数目，置入支架数目，药物洗脱支架比例（52%vs. 60%）均匹配。研究发现支架置入前后金属过敏组外周血嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数的变化无统计学意义，且金属过敏组和对照组患者院内及30 d死亡、急性心肌梗死的差异无统计学意义，随访4年，死亡、靶病变再次血运重建或死亡/急性心肌梗死/靶病变再次血运重建联合终点的差异无统计学意义[14]。研究认为存在金属过敏史与支架术后近期和远期主要心脏不良事件无关。

4 解决方案

尽管镍过敏对于冠脉介入治疗预后的影响尚存在争议，但不可否认的是镍过敏的确会对高敏人群造成损害，目前解决方案包括下列几种。药物洗脱支架可以减少炎症反应，抑制内膜增生，从而降低金属裸支架时代的支架再狭窄率。Nakazawa等入选88例患者于109处病变置入雷帕霉素药物洗脱支架，8个月后随访造影并行斑贴试验，斑贴试验金属过敏组14例，包括锰5例，镍3例，铬1例，镍锰混合过敏1例和锰铬混合过敏4例。金属过敏组和对照组的支架再狭窄率和晚期管腔丢失的差异均无统计学意义[15]。研究提示药物洗脱支架由于携带具有免疫抑制作用的药物，可减少金属过敏导致的再狭窄风险。随着介入治疗的发展，为避免金属过敏，可选择单纯生物洗脱球囊扩张冠脉病变，通过避免置入金属支架杜绝镍等金属的过敏反应。目前此种方法在处理冠脉小血管或支架内再狭窄病变中的证据比较充分，处理冠脉主支血管原发病变仍处在摸索阶段，需严格把握适应征，潜在风险包括严重冠脉夹层，内膜下血肿所致的急性闭塞，尚不能广泛适用于自然人群。近年虽有使用生物可吸收支架处理金属过敏的个案，但支架降解时间较长，支架内血栓发生率偏高，可吸收支架的材质、工艺尚需改进。今后随着无镍金属支架的应用及材料工艺的改进，如在钛锰合金表面覆盖纳米管氧化物药物涂层[16]将会消除镍过敏对机体的影响，更好地改善冠脉介入治疗的预后。