布洛芬注射液治疗急性发热患者的经济学评价

魏国旭 朱 贺 韩 晟,*

发热是由于致热原在机体中导致发热中枢释放介质，进而引起人体体温调节中枢发生功能障碍所致[1]。正常人的体温相对恒定，腋窝温度的正常值范围为35.5～37.0 ℃，腋窝温度高于37.3 ℃可认为有发热[2]。急性发热是发热的一种，是指体温急剧升高，通常≥39.0 ℃[3]。发热的病因主要分为感染因素和非感染因素，以感染因素占绝大部分。一项回顾性研究显示，在病因明确的发热患者中80%以上患者是由感染引起[4]。

发热作为临床常见症状，导致了一定的经济负担。一项纳入1 139 例门诊患者的国内研究显示，门诊发热患者最常见的病因是上呼吸道感染和支气管炎，发热门诊患者平均费用159.74 元，药费占73.5%，肺炎费用最高（505.82 元）[5]。另一项研究纳入了1 382 例住院患者，结果显示，上呼吸道感染占首位，急性阑尾炎次之，住院平均时间为17.3 d，日均住院费用为34.2～209.2 元[6]。

布洛芬是临床常用的非甾体解热镇痛药物，其 作用机制为通过抑制环氧酶活性而减少前列腺素合成，由此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀，降低周围神经痛觉敏感性。布洛芬注射液作为布洛芬新的给药途径的产品，经国内外临床研究证实其疗效显著、安全性较高[7-8]。目前国内外尚未发表任何关于布洛芬注射液的经济学评价研究，因而本研究旨在针对布洛芬注射液治疗急性发热患者进行经济学评价，为临床实践、政府决策提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究的目标人群为急性发热患者，年龄18～65 岁，男女不限；体温≥39.0 ℃（口腔），病程≤7 d；无静脉输注障碍；预计住院时间≥24 h。

1.2 分析方法

本研究从医疗保健系统角度出发，采用回顾性研究设计，基于布洛芬注射液的国内Ⅲ期临床研究的研究路径，构建决策树模型，对布洛芬注射液的成本和产出进行评价。

1.3 干预方案

干预方案依据临床研究分为试验组（A 组）和对照组（B 组）。A 组：布洛芬注射液（成都苑东生物制药股份有限公司，4 ml：0.4 g）；B 组：安慰剂。

1.4 分析模型

根据临床试验的研究设计和随访路径，利用Treeage Pro 构建短期决策树模型，见图1。模型从治疗方案开始，依次考虑了如下机会节点：4 h 末患者是否达到主要疗效指标（体温低于38.3 ℃），4～24 h是否一直维持体温低于38.3 ℃，24 h 末患者体温是否低于38.3 ℃，患者是否进行应急治疗。该决策树模型一共分为14 条决策路径，分别计算每一条路径的成本和健康产出，按照路径概率进行加权，最终计算出两组的人均成本和健康产出。

1.5 数据评价

1.5.1 成本参数本研究仅考虑直接医疗成本，包括退热药品成本，以及退热治疗后患者体温下降未达标而进行应急治疗成本。布洛芬注射液的药品规格为4 ml：0.4 g×1 支/盒，价格采用全国所有中标省份的平均中标价57.60 元/盒，用药剂量为临床研究平均使用剂量，用药时间依据模型模拟对应的时间。根据临床研究报告，应急治疗主要为采用解热药物治疗，因而模型中仅考虑次均药品花费，具体数值采用文献[5]报道数据117.48 元/次。

1.5.2 转移概率参数模型中使用的所有转移概率参数均来自于临床研究。采用转换公式将临床研究中汇报的发生率转换成转移概率，转换公式P=1－exp（－rt），t为时间间隔，r为事件发生率，P为该时间段内状态之间的转移概率。关键参数：4 h 时治疗有效率（治疗4 h 时患者体温降至38.3 ℃以下的概率）：A 组84%，B 组30%；4～24 h 维持有效率（治疗4～24 h 患者体温一直维持在38.3 ℃以下的概率）：A 组63%，B 组57%。

1.5.3 效用参数健康效用值是计算质量调整生命年时所用的生命质量调整权重，通常为0～1 的数值。由于缺乏国内生命质量研究，因而采用国外已发表的相关文献[9]数据进行近似估计。模型中将健康状态确定为3 种：发热状态：患者体温一直处于≥38.3 ℃状态，该状态患者效用值最低，效用值为0.555 2；正常状态：患者体温一直处于＜38.3 ℃状态，该状态患者效用值最高，假设为1；中间状态：患者体温未能一直维持＜38.3 ℃状态，该状态患者效用值处于上述两种状态效用值之间，因无相关研究，因而假设其为发热状态和正常状态的均值0.777 6。

1.5.4 支付意愿阈值在药物经济学分析中，评价增量成本-效用比（incremental cost utility ratio，ICUR）是否可以接受，需要引入一个阈值λ，即如果ICUR 小于λ，则研究组的方案是可取的，反之不可取。中国目前还没有关于质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）价值的统一标准，根据WHO 关于药物经济学评价的推荐意见，在ICER 小于3 倍人均国内生产总值（GDP）时，增加的成本可接受[10]。因而本研究采用2018年全国3 倍人均GDP 作为ICUR 的阈值λ。由于本研究研究时限较短，因而采用质量调整生命日（quality adjusted life day, QALD）作为产出指标，同时对支付阈值进行相应折算。国家统计局统计数据显示，2018年GDP为900 309 亿元，2018年末中国大陆总人口（包括31 个省、自治区、直辖市人数和中国人民解放军现役军人，不包括香港、澳门特别行政区和台湾省以及海外华侨人数）139 538 万人[11]，因而估算2018年人均GDP 为64 521 元。本研究的单位产出指标为QALD，因而本研究λ 为193 562/365=530 元/QALD。

1.6 敏感性分析

图1 布洛芬注射液的决策树模型

本研究采用了单因素敏感性分析和概率敏感性 分析。单因素敏感性分析仅将单一参数在可能的区间内进行变动，以此评估其对最终结果的影响；概率敏感性分析采用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟方法，同时变动模型重要参数，以此评估综合性影响。

2 结果

2.1 两组成本-效用比较

基于决策树模型的基线分析结果显示，A 组与B组比较人均成本更高，产出更高，ICUR 小于支付意愿λ，增加的成本处于可接受范围，因而A 组具有经济学优势。见表1和图2。

2.2 单因素敏感性分析

在单因素敏感性分析中，一次分析仅改变一个关键变量值，然后考察分析结果的变化情况。进行单因素敏感性分析的假设前提条件是所考察变量的变化独立于其他变量。本研究假设图中所示变量相互独立，假设所有变量的变化区间为均值±25%。结果显示，布洛芬的剂量和单价是影响最大的变量，所有变量变化后的波动区间均小于λ，因而支持基线结果的稳健性。

2.3 概率敏感性分析

当研究中有多个不确定性参数时，每个参数的分布及各参数之间的关系可能较复杂，用单因素或多因素分析很难处理。概率敏感性分析的优势便可以体现出来：1）可同时考虑多个不确定性因素的变化对于结果的影响；2）可帮助决策者方便地做出在单位健康产出的不同支付意愿阈值下的最优决策。研究基于蒙特卡罗模拟方法，对模型进行了1 000 次模拟，每一次模拟均可得到对应的增量成本和增量效用数值，再结合支付意愿分析治疗方案具有成本-效用的概率。概率敏感性研究结果显示，当λ 为530 元/ QALD 时，A 组具有成本-效用的概率为99.1%，见图4。成本-效用可接受曲线显示，当支付意愿λ＞110 元/QALD 时，A 组具有经济学的概率大于50%，见图5。

表1 两组患者成本-效用比较

图2 两组患者成本-效用比较

图3 单因素敏感性分析暴风图

3 讨论

图4 成本-效用分析散点图

图5 成本-效用可接受曲线

本研究从卫生保健体系角度，基于布洛芬注射 液国内Ⅲ期临床研究，构建了短期决策树模型，评价了布洛芬注射液与安慰剂组的成本和产出。基线分析结果显示，布洛芬注射液与安慰剂比较的ICUR小于中国3 倍人均GDP 的支付意愿，因而其增加的成本可以接受，具有经济学优势。敏感性分析结果证实极限研究结果稳健。

经过前期文献检索，发现国内外并未发表任何关于布洛芬治疗发热的经济学评价，因而本研究是首次对布洛芬注射液的经济学优势进行评价，在一定程度填补了研究空白。本研究采用了短期决策树模型对于急性发热的病程进行了模拟，核心的数据来源于布洛芬注射液国内Ⅲ期的随机临床研究报告，随机化的临床研究设计严谨、控制严格，内部效度高，而且模型采用的其他大部分数据来源于公开发表的文献，因而本研究结果的可信度和科学性较高。

布洛芬属于非甾体抗炎药物，临床主要用于减轻中度疼痛，布洛芬通过抑制白细胞活动及溶酶体释放，降低局部周围神经对缓激肽等致痛物质的痛觉敏感性，减少组织冲动，从而起镇痛作用。布洛芬注射液于2009年6月在美国上市，主要用于轻、中度疼痛的治疗以及中、重度疼痛阿片类的辅助用药[12-13]。布洛芬注射液与口服制剂比较具有显著性差异，可直接进入血液循环，不经胃肠道，无首关消除，可迅速达到作用浓度，疗效更加可靠，还有利于减轻胃肠道不良反应。

受制于数据和方法的局限性，本研究仅分析了布洛芬注射液短期成本和产出，并未进一步探讨长期的影响；效用指标对于成本-效用分析至关重要，不同国家人群对于相同健康状态的偏好可能会有一定区别，本研究采用的效用数据来源并非中国，因此会给研究结果带来一定偏倚。药物经济学研究应该是一个动态的研究过程，因而这些不足也可为后续研究提供借鉴。