食管胃静脉曲张出血二级预防的内镜和介入治疗研究进展

张秋萌 刘 辉 常紫薇 李兴雨 史 旋 景丽伟 张 超

华北理工大学附属医院消化内科 河北唐山 063000；①中国人民大学国家发展与战略研究院

食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期并发症之一，起病急，易反复发作，病死率高达43.5%[1]，是导致肝硬化患者死亡的主要原因之一[2]。研究显示，约50%肝硬化患者在临床诊断时就已经存在食管胃静脉曲张[3]，60%患者在首次出血后1年内出现再出血[4]，15%～20%患者在6周内死亡[5]，故食管胃静脉曲张的二级预防对降低再出血率和病死率具有重要意义。2016年《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南》(以下简称《2016防治指南》)[6]提出，二级预防措施主要包括内镜、介入、药物及外科治疗。单纯药物治疗起效慢、疗程长，外科手术治疗对患者机体状态要求高，因此内镜和介入治疗发展迅速，现已成为食管胃静脉曲张出血二级预防的主要措施。本文就内镜和介入技术治疗食管胃静脉曲张出血进行综述。

1 内镜治疗

《2016防治指南》提出内镜是治疗食管胃静脉曲张出血的可靠方法[6]。内镜治疗主要包括硬化剂注射术(EIS)、套扎术(EVL)、自膨式金属支架置入术(SEMS)、组织黏合剂治疗、EVL+EIS、组织黏合剂治疗联合钛夹、超声内镜(EUS)下弹簧圈封堵联合组织黏合剂治疗等，各有优缺点。

1.1 EVL EVL 指在内镜下通过“O”型圈套器以橡皮圈套扎曲张静脉，使局部组织缺血坏死，逐渐形成血栓，从而紧急止血并减少再出血，以达到治疗和预防食管静脉曲张出血的效果[7]。目前采用的EVL 方法[8]主要有标准套扎法、密集套扎法及非密集螺旋形套扎法。2015年《Baveno Ⅵ共识》[9]提出，在β-受体拮抗剂不耐受或禁忌时选择EVL 用于食管静脉曲张出血二级预防。何莹等[10]研究表明，EVL相较于药物治疗，可以降低再出血率，提高生存率。张东旭等[11]回顾性比较了EVL 与药物治疗食管静脉曲张出血的效果，得出在降低再出血率及不良反应发生率方面，EVL 效果更佳。EVL最早仅用于食管静脉曲张破裂出血的预防与治疗，目前也有关于EVL 应用于胃底静脉曲张的报道，但研究数量较少。2015年《美国肝病协会指南》[12]和《Baveno Ⅵ共识》[9]均推荐EVL治疗连续型食管胃静脉曲张(GOV1型)出血，而EVL 在单纯胃静脉出血中的作用尚不明确[13]。Tan PC 等[14]一项随机对照试验纳入了97例肝硬化胃底静脉曲张出血的患者，48例采用EVL，49例采用组织黏合剂治疗，结果显示，EVL组再出血率较高，两组总体病死率无明显差异，上述研究表明两组治疗效果相当，但EVL 的再出血率更高。而彭伯坚等[15]研究结果表明上述两种措施对于降低再出血率无差异。上述研究提示EVL 应用于食管静脉曲张破裂出血是一种安全有效的二级预防，但EVL 是否适用于胃静脉出血有待进一步大样本研究。

1.2 EIS EIS是通过内镜注射针将硬化剂注入曲张静脉中，使血管发生化学炎症，造成血管内膜破坏、形成血栓及管腔闭塞，从而达到预防再出血目的。《2014年ASGE 指南：内镜在静脉曲张性出血管理中的作用》[16]提出EIS可以减少食管静脉曲张复发。2017年一项Meta分析[17]证实在减少静脉曲张复发上，EIS 优于EVL(RR=1.67，95%CI：1.40～2.01，P ≤0.05)。Dai C[18]研究比较两者并发症发生率，显示EIS 并发症发生率高于EVL。EIS 并发症主要是食管狭窄、发热、溃疡等[19]。上述研究均提示EIS 应用于食管静脉曲张可以降低出血复发率，但并发症发生率较高，通过改进硬化治疗技术，可以降低并发症发生率、更有效控制出血。2016年《防治指南》[6]指出，EIS可以对食管与胃静脉曲张完全相通型出血进行治疗。王铁武等[20]研究表明EIS与组织黏合剂治疗在胃静脉曲张止血成功率和再出血率上无明显差异，但EIS的并发症发生率较低。现有主流的胃静脉曲张的治疗方法主要为EIS 联合组织黏合剂治疗，单独应用EIS 的研究尚少，其安全性需进一步验证。

1.3 EVL联合EIS 由于EVL治疗后曲张静脉复发率高，而EIS 并发症相对较多，故有学者提出二者联合治疗。Shi KQ 等[21]比较EVL联合EIS与单独应用EIS 预防食管静脉曲张再出血的效果，发现联合治疗可更有效降低再出血率，这与韦凯扬等[22]观点一致。2018年一项随机对照研究也得出相同的结论[23]，同时联合治疗使用硬化剂数量及治疗次数均少于单独EIS。联合治疗对于食管静脉曲张出血的二级预防有重要意义，不仅降低再出血率，而且减少患者住院成本，但联合治疗也存在争议，问题主要集中于必要性和可行性方面，需要更多前瞻性随机对照试验来证明两者联合的临床疗效。

1.4 SEMS 近年来SEMS 作为一种治疗措施被提出，其原理是内镜下食管置入支架，通过支架的膨胀来压迫曲张静脉，从而达到快速止血的目的[24]，其不良反应主要是支架移位，但有研究[25]指出支架移位不会影响止血成功率或带来不良事件。2015 年有研究显示SEMS止血成功率为95%，24 小时止血成功率为96%[26]，说明该方法在救治急性食管静脉曲张破裂出血方面具有切实可行的意义。有研究表明，SEMS的15 天止血成功率高于内镜治疗(85%vs 47%)[27]。SEMS可以作为有效的挽救措施，应用于不适合急诊经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)或其他手术治疗的患者，但国内迄今尚无临床应用的经验。

1.5 组织黏合剂治疗 组织黏合剂治疗是目前治疗胃底静脉曲张的首选方法，其原理是利用组织胶和血管内血液接触后发生聚合反应而发生凝固，从而使血管闭塞，达到止血和减少再出血风险的目的[28]。目前主要有传统三明治法(如碘油—组织胶—碘油序贯血管内注射等)和改良三明治法(如聚桂醇—组织胶—聚桂醇/生理盐水序贯血管内注射等)两类方法[29]。2015年《美国肝病协会指南》[12]推荐其作为食管静脉沿胃底大弯延伸型(GOV2型)和孤立型(IGV 型)胃底静脉曲张破裂出血的一线治疗和二级预防方案。唐川康等[30]研究纳入92例肝硬化胃静脉出血的患者，经组织黏合剂治疗后全部患者随访1～24 个月，再出血率为2.2%，无患者死亡，说明组织黏合剂治疗肝硬化胃静脉曲张出血止血效果好，再出血发生率及相关病死率低。但其并发症相对较多，如异位栓塞、排胶出血、脓毒血症等，其中异常分流道的存在是发生异位栓塞的主要危险因素[31]，而在超声内镜(EUS)引导下的组织黏合剂治疗可以减少上述并发症的发生[32]。Singh 等[33]研究发现EUS引导下的组织黏合剂治疗和普通内镜下的组织黏合剂治疗再出血率分别为6.7%和33.3%，说明前者较后者的胃静脉曲张再出血率降低，但该研究纳入样本数量少，尚需更多大样本的随机对照试验加以证实。

1.6 组织黏合剂治疗联合钛夹 内镜下钛夹最早于1975 年由Hayashi等设计[34]，并逐渐成为控制非静脉曲张性出血最重要的方案之一。近期有学者联合钛夹进行胃曲张静脉的组织黏合剂治疗，以达到预先阻塞曲张静脉主要流出道、降低异位脏器栓塞风险的目的。施言等[35]回顾性研究了30例应用组织黏合剂联合钛夹进行胃底静脉曲张出血的二级预防，结果发现再出血4例(13.3%)，死亡2例(6.7%)，无异位栓塞发生，这与章復龙等[36]研究结果一致，表明该措施可以有效降低胃静脉曲张再出血率，减少异位脏器栓塞发生率，可为临床治疗提供参考，但此类研究数量较少，且多为小样本回顾性研究，其有效性需更优质的临床证据加以证实。

1.7 EUS引导下弹簧圈封堵联合组织黏合剂治疗 2011 年Bin moeller等[37]首次在EUS引导下将弹簧圈成功置入胃曲张静脉中，随后将组织胶注入胃曲张静脉而达到治疗效果。Ro mero-Castro R 等[38]研究 结 果 表 明，EUS下弹簧圈封堵联合组织黏合剂治疗在减少不良反应发生率方面优于单独组织黏合剂治疗(9.1%vs 57.9%)，但目前相关研究仍较少。

2 介入治疗

此前因无有效外周血管入路直达门静脉及相关属支，故食管胃曲张静脉二级预防相关的介入治疗发展缓慢。近年来伴随介入技术的进步，食管胃曲张静脉相关治疗方法也有了相应的发展，如经颈动脉肝内门静脉分流术、球囊导管闭塞下逆行性静脉栓塞术(BRTO)及经皮经肝曲张静脉栓塞术(PTVE)等。

2.1 TIPS TIPS是在X 线透视导引下，经颈静脉入路建立肝内门静脉的人工分流通道，并以金属内支架维持其永久性通畅，达到降低门静脉高压和预防门静脉高压并发症的目的[39]。2017年《经颈静脉肝内门体分流术专家共识》[40]提出在药物、内镜治疗失败时可选择TIPS。一项Meta分析结果提示TIPS组在降低再出血率及再出血相关病死率上优于内镜组，但肝性脑病的发生率高[41]。目前胃底巨大静脉曲张仍是TIPS 的适应证之一，尤其是曲张静脉直径过大，存在明显分流道异位栓塞风险。Kochhar等[42]回顾性比较了TIPS与组织黏合剂治疗急性胃底静脉曲张出血的效果，发现两组患者30天内再出血率及住院病死率没有显著性差异，说明TIPS 对于胃底静脉曲张出血与组织黏合剂治疗效果相当。TIPS控制胃静脉曲张破裂出血的远期效果要明显优于组织黏合剂治疗[43]，但仍应警惕术后肝性脑病的发生风险。

2.2 BRTO BRTO 是在球囊闭塞部位涂上硬化剂，X 线下通过外周静脉以充气球囊来封堵曲张静脉达到止血的目的[44]，是治疗伴有胃肾分流或脾肾分流的胃底静脉曲张患者的可能替代疗法。2015年国外一项Meta分析纳入了24个研究，包括1016例肝硬化胃底静脉曲张出血患者，结果显示BRTO 止血成功率达96.4%，再出血率仅为33.3%[45]。2018年翟斐斐等[46]比较TIPS与BRTO，发现两者短期胃底静脉曲张再出血率差异不显著，而后者的肝性脑病发生率低于前者(10.98%vs 4.23%)，说明BRTO 可以降低肝性脑病的发生率，但由于随访时间短，仍需要长期随访性研究来提供安全性和有效性证据。

2.3 PTVE PTVE 是经皮经肝入路将血管栓塞剂注入胃冠状静脉主干内，阻断食管下段、胃底以及胃壁外血管，同时阻断食管壁内外反流的血流，永久栓塞奇静脉间的交通支，达到阻止胃底静脉出血的目的[47-48]。羊丹等[49]将169例食管胃底静脉曲张患者，分为PTVE 组(141例)和TIPS组(28例)进行研究，结果表明两组再出血发生率无明显差异，PTVE 组肝性脑病发生率显著低于TIPS 组(12.8%vs 53.6%，P ≤0.05)。PTVE既可以降低再出血发生率，同时可以降低肝性脑病发生率，但因临床相关研究较少，将其用于食管胃静脉曲张出血二级预防仍存在争议，需要更多临床研究支持。

综上所述，食管胃静脉曲张出现的二级预防相关措施发展迅速，主要以内镜和介入治疗为主，但两种治疗方式各有优缺点。内镜治疗在控制出血及减少再出血方面具有优势，但存在复发率高、并发症多等不足。而介入治疗主要作为药物和内镜治疗失败或存在禁忌证的治疗措施，有可能增加肝性脑病的发生风险。由于内镜治疗实施方便快捷，EVL、EIS治疗方法在食管曲张静脉的二级预防中已达成共识，而争议主要集中在胃曲张静脉治疗措施的选择与实施上，目前认为组织黏合剂治疗是胃曲张静脉出血的主流内镜治疗措施，而介入治疗作为内镜治疗的补救方案。食管胃曲张静脉二级预防的内镜或介入方法的选择，目前尚未形成完整体系，因此需要更多大样本研究为临床医师进行合理诊疗决策提供更多临床依据。