语言功能区定位技术及其在神经外科中的应用

徐秦岚 强峻 刘献增

语言是人类特有的高级认知功能，与运动、感觉和视觉功能不同，语言功能区的分布范围相对广泛，且有较大的个体差异性。颅内肿瘤切除术、癫外科手术的最终目的是最大程度安全切除病灶，同时尽可能保留神经功能，包括运动功能、感觉功能，特别是语言功能的保留尤为重要。若颅内占位性病变或致灶等毗邻语言功能区，则有可能造成语言功能区转移或移位［1］。因此，术前和术中语言功能区定位对手术具有关键性的指导意义。其定位方法分为侵袭性和非侵袭性，侵袭性定位方法包括术中直接电刺激（DES）和Wada试验；非侵袭性定位方法包括fMRI、DTI、脑磁图（MEG）和导航经颅磁刺激（nTMS）等。本文拟对语言功能区的定位方法进行综述，并比较各种方法的优缺点。

一、直接电刺激

1950 年，Penfield 和 Rasmussen［2］率先在唤醒手术中定位语言功能区，认为其位于感觉和运动功能区的相邻区域。1979 年，Ojemann［3］对 10 例难治性癫患者施行外科手术治疗时采用术中直接电刺激定位语言功能区，至此才发现语言功能区是包含外侧裂周皮质及皮质下白质的较大脑网络结构。后续研究通过该项定位技术逐渐发现语言功能区存在明显的个体差异，并非固定的解剖区域［4］。目前，直接电刺激业已成为肿瘤切除术中定位运动和语言功能区的“金标准”［4］，但其作用机制仍存争议，其中以电刺激短暂性作用于局部较小皮质或轴突区域理论较具代表性［5］。Logothetis等［6］经动物实验发现，当重复电刺激频率＜200 Hz时，中枢α⁃氨基丁酸（GABA）相关抑制性突触则可阻止刺激向下一个突触传递。由此可见，直接电刺激通过抑制传导通路检测大脑关键功能和结构，包括白质纤维束和局部脑网络。术中直接电刺激可实时定位相应皮质功能区，如运功、感觉、记忆和语言功能区，以及确定手术切除边界，而且电刺激部位的脑组织无炎症改变及其他损害，随访期间亦无严重并发症发生，是一种安全、可信度较高的定位手段［7］。De Witt Hamer等［8］经检索共获得90篇文献计8091例胶质瘤病例，分析结果显示，术中行直接电刺激者术后中远期严重神经功能缺损发生率约为3.41%（110/3230），未应用者为 8.32%（144/1731）。此外，直接电刺激还可用于高级认知域的定位，如忽视、感性认识、音乐、计算力、记忆力和特定类别命名等［9］。

直接电刺激包括两种刺激模式：（1）传统Penfield模式，为双极电极刺激，其刺激电极直径为1 mm、间距5 mm，刺激波形为双相方波脉冲，脉冲波宽0.30 ms，刺激频率50～60 Hz、强度1～20 mA、每次递增0.50～1.00 mA，刺激持续2～5 s。（2）单极高频串刺激［9⁃10］，为单极电极刺激，参考电极置于术区切口处；刺激皮质时刺激电极为正相、刺激皮质下时为负相，刺激频率为250或500 Hz，刺激脉冲为5～8个串刺激，刺激强度1～20 mA。无论采取何种刺激模式，均需连续记录皮质脑电图（ECoG），采样频率为2048 Hz、带通0.001～1500 Hz，监测临床下脑电发作和后放电，刺激强度取决于是否诱发脑电发作或后放电，以诱发脑电发作或后放电为最大刺激强度［9⁃10］。定位语言功能区时，通常采用传统Penfield模式，需行术中唤醒，嘱患者自数字1开始顺序数数，若出现停顿或延迟、构音障碍、错语、新语、赘语等语言障碍，该皮质区即被定位为语言功能区。术中实施语言功能监测时，患者须神志清楚，配合完成语言任务，如命名、重复、计数、词语流畅性测验（VFT）等，如果3次刺激中至少2次出现短暂性语言障碍且不伴肢体活动、癫发作，刺激停止后语言功能即恢复正常，提示该刺激点为语言处理的关键区域，手术切除时应保留该区域及周围1 cm范围内的脑组织［10⁃11］。运动功能区的定位采取单极高频串刺激，皮下针电极置于需监测的相应肌肉处，借助多通道术中神经电生理监测记录肌电活动，根据是否出现运动诱发电位（MEP）判断该皮质是否为运动功能区。术中监测语言或运动功能时，若皮质脑电图出现后放电应停止电刺激；若出现头面部或肢体抽搐，应及时用冰盐水冲洗术区。对皮质下白质纤维束的监测采取同样的定位参数和方法。术中唤醒联合直接电刺激对术后语言功能的保留具有积极作用，虽然术后可能出现短暂性语言障碍，但大部分患者可于3个月内恢复正常，永久性语言障碍者较为少见［8］。Mandonnet等［12］认为，正弦波电刺激可引起细胞膜的适应性调整，导致所需的刺激电流增大，易出现假阳性结果或诱发癫；而双相方波可减少细胞膜电流负荷，避免因电离水解和加热局部脑脊液导致的神经细胞损害，因此建议采用双相方波，以减少神经细胞损害。为了避免电刺激过程中诱发癫持续状态（SE），应避免应用刺激频率过高、刺激时间过长、刺激电流过大、出现后放电和连续的诱发语言障碍的刺激［9］。

直接电刺激具有无假阴性结果、敏感性和准确性较高的优点，相较于功能性检查如fMRI，可辨别关键语言功能区和辅助语言功能区［13］，并可明确非侵袭性检查的定位准确度［12］；此外，直接电刺激还可定位皮质下语言传导通路。不足之处为：（1）敏感性较高但特异性尚有争议，患者配合度、疲劳感、局灶性癫发作、电刺激经髓鞘传播而影响范围扩大等均可造成假阳性结果［12］。（2）在空间和时间上均存在限制，空间上仅局限于局部定位，无法行全脑或对侧大脑半球定位；时间上仅限于术中实施，检查时间较短。（3）依赖患者配合方能完成语言任务，故定位效果受患者配合度的影响。（4）需神经外科、神经电生理科和麻醉科等多学科合作。（5）目前尚无统一、标准的语言功能评价方法确定语言功能区的定位。

二、Wada试验

Wada试验通常用于语言和记忆功能优势侧的定位，主要用于大脑半球切除术、颞叶切除术和致灶切除术前对患者术后语言和记忆障碍发生风险的评估。Wada试验最早由Juhn Atsushi Wada于1949年引入临床，至19世纪90年代，全球约95%的癫中心开始采用Wada试验进行术前语言和记忆功能优势侧的定位［14］。该项试验主要包括四个方面，即脑电图、DSA、异戊巴比妥或异丙酚颈内动脉弹丸式注射，以及语言、记忆功能和肌力测定。术前置入记录电极，先测试手术侧大脑半球语言功能和对侧记忆功能，评估患者基线理解力、语言功能，而后再行复杂的图片测试，直至脑电图恢复至基线水平，以此判断异戊巴比妥或异丙酚的药物作用是否消失，45 min后再行对侧大脑半球Wada试验，步骤同上［15］。

Wada试验作为一项侵袭性检查技术，最大的缺点是并发症较多。根据Loddenkemper等［16］报告，Wada试验的并发症发生率约为10.93%（74/677），包括脑病、癫发作、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）、穿刺部位出血等，其中永久性神经功能损害占 0.59%（4/677）。其他缺点还包括：（1）测试时间较短，需在药物起效的3～5 min内完成测试，无法进行重复验证，结果的可信度有待增强。（2）大脑半球功能抑制程度、患者配合度等均可影响测试结果。（3）脑血管解剖结构变异可导致无法试验或结果偏差。（4）无法区分口头语言与非口头语言的优势侧。（5）无法检测整个语言传导环路［17］。一方面，Wada试验的侵袭性限制了其在临床的应用，另一方面，非侵袭性检查技术如fMRI等的出现也使其在术前语言功能评估中的应用明显减少［18］，但Wada试验仍是术前判断语言功能优势侧的“金标准”，是非侵袭性检查技术无法取代的［19］。

三、功能影像学

1.fMRI 是一种非侵袭性的脑功能评估手段，操作简便，执行认知、语言和运动任务时，相应功能区神经元被激活、血流和血氧水平改变，通过记录这种变化信号明确相应功能区［20］。目前，fMRI在临床应用广泛，常用于颅内肿瘤的术前功能区定位，旨在缩小手术切除范围、预测危险因素和减少术中功能区定位和手术时间［21］。fMRI定位语言功能区与Wada试验具有高度一致性，Meta分析显示二者一致性可达81%，尤其当优势侧位于左侧大脑半球时其准确度高达94%［22］。一项针对fMRI与直接电刺激的对比分析表明，fMRI定位语言功能区的灵敏度为59% ～100%、特异度0～97%［1］。然而，不同的语言任务，以及不同的MRI设备、软件、分析模式和计算方法，对术前语言功能区定位的敏感性和特异性存在明显差异［20］。其不足之处为：（1）无法明确皮质下语言功能区活动。（2）无法区分关键语言功能区与调节性语言功能区［12］。（3）肿瘤及其周围脑组织因水肿、静脉回流障碍、神经元损害等导致的血流动力学改变，可影响 fMRI信号［19］。（4）存在运动相关伪差，例如心跳、呼吸引起的运动、头部移动等［23］。（5）受语言任务、神经系统疾病、患者自身语言功能和配合度等因素的影响。

2.DTI 脑组织中水分子趋向沿白质纤维束扩散，DTI通过检测水分子扩散方向以显示白质纤维束，适用于追踪皮质下语言通路，如上纵束、下额枕束、钩束、下纵束等，可鉴别正常脑白质、肿胀脑组织与肿瘤的界限，也可明确是否发生纤维移位、破坏或被肿瘤浸润［21］，对开展术中皮质下直接电刺激技术、预测手术风险有一定指导意义。对左侧大脑半球外侧裂周肿瘤患者手术前后的DTI研究显示，术后短暂性失语患者语言相关纤维束数目减少［24］，该项检查技术与术中直接电刺激定位语言功能区的一致性高达81%［25］。DTI的主要缺点源自其成像原理，颅内病变如肿瘤等可影响水分子的扩散特性，从而影响成像，其与fMRI的缺点相同，不同MRI设备、软件、分析模式和计算方法可导致成像差异。但DTI若与fMRI联合应用，则不仅能够定位皮质语言功能区，而且可确定与语言功能相关的皮质下白质纤维束的走行，使术前语言功能区的定位更加精准。

四、脑磁图

脑磁图可通过检测神经元兴奋产生的生物电流磁场直接反映大脑皮质兴奋性，如自发性或诱发的神经元电活动，目前主要用于中央沟、初级听觉皮质和视觉皮质、语言功能优势侧和运动皮质的定位［20］。该项电生理学技术定位运动皮质的可信度较高，但有关其定位语言皮质的研究较少。据Tarapore等［26］观察，在判断生成动词和物体命名语言任务时，脑磁图与直接电刺激的定位一致性为2/12例、与导航经颅磁刺激的定位一致性为5/12例。脑磁图亦可用于癫患儿语言功能区的定位，例如执行语言任务时可于额颞叶检测到β振荡衰减；用于定位语言优势侧，脑磁图与直接电刺激、fMRI等的一致性高达89%［27］。尽管脑磁图的精确性较低，但其对语言功能优势侧的分析更为全面，也适用于预测语言功能区胶质瘤切除术患者的预后［28］。与脑电图相比，脑磁图则具有更强的空间分辨力（2～3 mm）［29］，且信号不受头皮、颅骨、硬脑膜以及其他中间组织的影响，也不会因肌肉或眼动而产生伪迹。脑磁图的信噪比（SNR）较高，但易受周围环境（如地球磁场）杂散磁场的影响，检查费用较高、经济效益较差，因此有关术前语言功能区定位的数据相对较少。

五、导航经颅磁刺激

经颅磁刺激（TMS）的原理是将置于头皮的线圈通电后产生磁场，在大脑皮质区域形成电场，从而诱发神经元兴奋或抑制。导航经颅磁刺激是将经颅磁刺激与导航系统进行整合，通过精确的皮质刺激或抑制以定位皮质功能区。单脉冲经颅磁刺激可刺激皮质兴奋，用于运动功能区的定位；重复经颅磁刺激（rTMS）则抑制皮质兴奋，用于语言功能区的定位。行经颅磁刺激时，应同时对双侧大脑半球进行运动和语言功能评估，先测定静息运动阈值（rMT），定义为可引起运动诱发电位的最低刺激强度；语言功能区定位时设定刺激强度为静息运动阈值的80%～120%、刺激频率5～7 Hz，记录患者基线物体命名情况，每张图片展示700 ms、间隔2500～3000 ms，以及是否出现构音障碍、失语、错语等［30］。

与直接电刺激相比，导航经颅磁刺激定位左侧大脑半球肿瘤患者语言功能区的总灵敏度为90.2%、特异度23.8%，阳性预测值为35.6%、阴性预测值83.9%；定位Broca区的灵敏度100%、特异度13%，阳性预测值56.5%、阴性预测值100%［31］。导航经颅磁刺激定位语言功能区的准确率与直接电刺激的一致性较高，高于fMRI［32］。因此，对于不宜行唤醒手术的患者，可联合重复经颅磁刺激和DTI，准确定位语言功能区，用于指导手术［33］。

导航经颅磁刺激检查费用较低、操作简便、精确性高，已越来越多的应用于胶质瘤患者术前语言功能区的定位。该项技术是唯一可于皮质诱发出短暂性功能改变的非侵袭性检查方法，对语言功能区的定位优于fMRI和脑磁图，虽不能完全替代术中直接电刺激，但可缩短术中唤醒刺激时间，对于无法行唤醒手术的患者可减少术后神经功能缺损的发生风险。其缺点是，无法定位皮质下白质纤维束，空间分辨力较低，存在诱发癫的潜在风险［34］。

综上所述，侵袭性定位方法仍是语言功能区定位的“金标准”；在非侵袭性定位方法中，导航经颅磁刺激定位语言功能区的敏感性较高，虽然其他检查技术的敏感性和特异性仍有待提高，但操作简便、检查费用低、并发症少、患者易于接受等优点亦在术前语言功能评估中占据一席地位。多模态功能评估可以提高术前语言功能区定位的准确性，在某些特定情况下可替代侵袭性定位方法，是未来语言功能评估的发展方向。

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