急性卒中后疲劳生物学机制及相关因素的研究现状

桂可欣，武倩倩，姜淑莹，鲍丽娓综述，张淑岩审校

在我国，脑卒中是严重威胁中老年健康的疾病之一，其日益增长的发病率给社会和家庭带来了沉重负担。卒中后疲劳(post-stroke fatigue，PSF)是指卒中后自觉疲劳、乏力而影响自主活动的一种感觉[1]，是脑卒中的常见并发症，可严重影响患者肢体功能康复，导致日常生活能力下降，严重者会增加患者自杀风险及疾病死亡率[2]。一项分析研究显示其总体患病率约50%[3]，更有数据显示约40%的首发缺血性卒中患者在急性期就经历PSF[2]。卒中后急性期是康复的关键时期[4]，因此我们有必要确定急性期PSF可能的机制及危险因素以制定有效的预防措施。目前国内外研究表明PSF发病机制复杂，且有多重致病因素。本文主要对急性PSF的生物学机制、相关影响因素等方面做一综述。

疲劳通常在许多疾病的急性期均可发生，我们称之为病理性疲劳，它是一种与先前的运动水平无关的以躯体疲劳为特征的状态，通常不会因休息而改善[5]。在神经系统疾病中，疲劳的患病率很高，如多发性硬化、帕金森病、系统性红斑狼疮、以及主要为神经肌肉受累的肌肉疾病，而在不同的疾病中，疲劳的产生有不同的生物学机制。例如：在系统性红斑狼疮患者中，疲劳与脑白质病变有关[6]；在多发性硬化患者中，疲劳与区域性脑萎缩有关[7]；而帕金森患者的疲劳可能与基底神经节和边缘结构中5-羟色胺能和多巴胺能功能障碍有关[8]。目前相关的研究表明，脑卒中患者疲劳的产生机制与卒中后的炎症反应有关，也有学者发现疲劳的产生与大脑皮质的运动兴奋性减低有关。更有临床试验表明急性PSF与缺血性卒中的梗死部位，以及一些血管性临床因素有相关性。本文进一步的探究急性PSF及生物学机制，寻找其发病的相关因素，以期对卒中后疲劳的预防和治疗提供新的线索和思路。

1 PSF的生物学机制

1.1 PSF与卒中后炎症反应 缺血性卒中由于血管的闭塞导致脑组织缺氧，以及葡萄糖进入，从而中断ATP的产生。ATP供应不足导致细胞损伤，并且最终导致细胞死亡[9]。死亡或濒死的神经细胞会释放一种被称为损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns,DAMP)的相关分子，它会被脑组织中的先天免疫前哨细胞识别[10]，联合启动核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号级联反应，诱导前白介素-1β(IL-1β)合成[11]。之后前IL-1β被NLRP3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing-3)炎性小体加工为成熟的IL-1β迅速释放到细胞外空间中，与相邻细胞膜上的受体白介素-1受体(IL-1R)结合，诱导IL-1β自身的合成及其他炎性细胞因子和趋化因子的合成。炎性细胞因子和趋化因子的产生会引发免疫细胞浸润到受损脑组织中，这些细胞因子一方面加剧脑组织中的炎性浸润及脑组织的损伤[12]，另一方面可以改变下丘脑食欲肽分泌神经元的功能，并降低单胺类神经递质的合成和活性，从而诱导PSF[9]。在Ormstad等[13]的一项细胞因子与卒中后疲劳关系的研究中，作者观察到卒中后6 m患者的急性IL-1β水平显著升高，这个发现表明急性缺血性卒中(AIS)急性期高水平的IL-1β可以预测随后的疲劳，考虑AIS的促炎反应可能是PSF发展的原因。

1.2 PSF与皮质运动兴奋性减低 经颅磁刺激(TMS)是一种非侵入性的大脑刺激技术，可对皮质运动的兴奋性进行测量[14]。运动皮质上的TMS可引起初级运动皮质(M1区)神经元电活动，进而引起皮质脊髓活动和对侧肢体的肌肉收缩。皮质兴奋性代表刺激神经轴突的所需的TMS脉冲阈值，也即激活运动皮质区产生电活动的难易程度，兴奋性减低表示所需刺激阈值增加，也即更难激活运动皮质区产生电活动。Kuppuswamy等[15]的一项神经生理学测量研究发现，疲劳程度较高的卒中幸存者与疲劳程度低者相比，更难对TMS脉冲产生反应，换句话说，高疲劳与高TMS脉冲阈值有关，而导致高阈值的一个因素是低皮质脊髓兴奋性，也就是说高疲劳与低皮质兴奋性有关。一篇关于PSF病理生理学的文章中也提到，在卒中后疲劳患者中，与未受影响的肢体相比，受影响的肢体运动速度显著降低，而在正常机体中，抑制运动皮质的兴奋性会导致运动迟缓[16]，因此考虑卒中后疲劳的速度降低可能是由于运动皮质兴奋性低引起的[17]。

2 PSF的相关影响因素

2.1 PSF与梗死部位 卒中患者常常指出卒中后的疲劳不同于卒中前经历过的任何疲劳，因此可以推测疲劳与脑卒中相关，卒中的部位可能是PSF影响因素[18]。在中枢神经系统中，不同的神经结构受损后临床特点不同。早在2000年，就有学者研究过慢性疲劳综合征与基底神经节的关系，随后陆续有一些临床研究报道卒中后疲劳与卒中部位存在相关性，特别是基底神经节病变，幕下梗死(尤其是脑干病变)相比于其他部位梗死患者更容易出现PSF。然而目前关于PSF与卒中部位的相关性存在争议，Gillian等[19]进行的一项队列研究发现PSF与缺血性脑卒中的梗死部位以及梗死面积均无明显相关性。上述研究结果截然不同，可能归因于梗死病变部位分类及疲劳评估时间的不同。

2.1.1 PSF与基底神经节病变 基底神经节位于大脑白质深部，与大脑皮质及小脑协同调节随意运动、肌张力和姿势反射，也参与复杂行为的调节。有假设称：纹状体-丘脑-额叶皮质系统参与神经疾病相关的疲劳，在这个假设中，基底神经节(BG)参与了任务的启动，而BG病变会导致自我启动任务失去动力，这是疲劳的一个共同特征[20]。Tang等[21]研究发现，基底神经节梗死是PSF的独立预测因子，该发现进一步支持了以上假说。Wei等[22]也得出结论：位于基底神经节、放射冠、内囊的梗死是卒中后3 m与PSF相关的独立因素。并且提出PSF与该区域发生的继发性多巴胺能系统的紊乱有关，也有药理学研究表明给予多巴胺激动剂后疲劳减少[23]。这为我们预测及治疗PSF的发生提供了新的方向。

2.1.2 PSF与脑干病变 脑干作为最基本的生命中枢，内部包含各种神经核团、上下行传导术和网状结构。特别是脑干网状结构，其中有许多神经调节中枢，在维持机体正常生理活动中起着重要的作用。Khan等[24]报道：脑干梗死患者PSF的发生率最高，其次为皮质下梗死患者，而发生率最低的是皮质梗死患者。Snnphaan等[25]研究者观察发现，幕下病变的患者中，卒中后疲劳更为常见。这些结果表明，这个特定区域的损伤可能与疲劳有关。Chen等[26]的一项纳入190例患者的研究发现：PSF对基底动脉梗死更为敏感，而对半球梗死的敏感性相对较低，这可能提示疲劳的模式与脑干的病理生理机制有关，及与脑干网状激活系统中的神经网络中断有关。Mutai等[27]在2017年的一项研究中也发现右侧病变、丘脑和脑干病变与PSF有关(卒中后2 w内进行的评估)。Wahl等[28]发现大鼠的疲劳与脑干和中脑中多巴胺(DA)的合成和代谢减少有关，而且当脑DA合成和代谢得以维持时，疲劳就会延迟。这些结果均为脑干病变与PSF存在相关性提供了证据。

2.2 PSF与血管性危险因素 脑卒中作为我国严重威胁国民生命及健康的疾病，目前已经公认的威胁因素包括高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症等血管性因素，而PSF作为卒中后常见并发症，其与这些血管性因素的相关性值得进一步探究。早在2011年就有学者得出结论，高血糖可预测卒中后疲劳[13]。这支持了高血糖导致受损神经细胞酸中毒并线粒体功能障碍的假说[29]。吴德等[30]的临床研究发现，血清葡萄糖和同型半胱氨酸水平与缺血性卒中急性期疲劳密切相关。这可能与高血糖状态促进血清高迁移率族蛋白B1(HMGB1)生成，HMGB1通过下游配体增加炎症因子的分泌，从而介导的炎症反应有关[31]。Mahon[32]在最近的一项临床研究中发现，糖尿病、高血压与PSF之间存在关联。虽然已知血糖水平的改变会导致糖尿病患者出现疲劳[33，34]，但该研究结果仍然可以表明，卒中、糖尿病和疲劳之间存在联系。虽然这些发现虽然受到小样本量和缺乏基线数据的限制，但这为我们提供了对PSF相关可能因素的深入了解，并未PSF的治疗提供了理论依据。

3 小结与展望

自卒中后疲劳的概念被提出后，越来越多的研究人员及临床工作者开始认识到卒中后疲劳给卒中幸存者带来的影响，特别是疾病急性期的疲劳会限制患者的早起康复，因此干扰长期康复，所以疲劳的有效管理也包括及时诊断和早期治疗。目前，诸多研究证实，缺血性卒中的病变部位及血管性危险因素都与PSF密切相关，但其发病机制尚未完全明确，主因目前多数相关研究为横断面研究，缺乏前瞻性研究，并且大型研究较少，但随着越来越多学者的重视，越来越多大型临床试验的证实，我们能够明确PSF的相关危险因素及其中机制，实现对疾病的早期发现和干预，对预防和治疗PSF具有重要意义。