血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的特征和诊治进展

李爱平，石 旦

(南华大学附属郴州市第一人民医院病理诊断中心，湖南 郴州 423000)

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma,AITL)是外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma,PTCL)中较为常见的一种类型，最初在1974由Frizzera等报道，定义为一种癌前病变：血管免疫母细胞性淋巴结病(AILD)。AITL具有发病率低、侵袭性高、预后差等特点。占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1%～2%，外周血T细胞淋巴瘤(PTCL)的15%～20%[1]。AITL临床表现复杂，病理学特征独特，由于其发病率较低，对其认识有限，治疗主要以蒽环类药物为主，且疗效不理想。但近年发现，AITL的发病率呈现上升趋势,关于其发病机制及治疗方法的研究也越来越多。本文将从临床特征、病理学特点、分子遗传学及治疗等方面全面解读AITL。

1 临床特征

AITL好发于中老年人，多发生在62～65岁，无性别差异。它发病时通常是全身性疾病，最典型的症状是全身淋巴结肿大，伴有B症状(发热、盗汗、体重减轻)的患者约占70%，随后出现肝脾肿大，骨髓受累达70%[2]。据研究，50%以上出现皮疹、结节红斑、荨麻疹等，少部分还可以出现关节炎、关节痛，胸腔积液及腹水等症状。AITL主要是由免疫调节紊乱和免疫缺陷所致，常常伴有溶血性贫血和嗜酸性粒细胞增多症等。AITL有发展成为B细胞淋巴瘤的风险，特别是弥漫大B细胞淋巴瘤，少部分转化为经典型霍奇金淋巴瘤(HL)或浆细胞瘤,这些患者往往可以检测到EBV阳性。AITL预后差，侵袭性强。目前判断AITL的预后主要应用非霍奇金淋巴瘤的国际预后指数(IPI)和PTCL的预后指数(PIT),但这两种指标在AITL预后方面的作用也很有限。日本多中心研究报道[3]，根据IPI、PIT、白细胞计数和IgA升高水平及HB和血小板减少等因素建立了AITL新的预后模型：AITL的预后指数(ATPI)。而FedericoM等[4]。也建立了AITL预后评分(prognostic index for AITL，PIAI)的新模型，包含年龄>60岁，PS评分>2分，结外侵犯>1，B症状和血小板<150×109/L。

2 组织病理学特点

AITL的病理学特点包括：(1)淋巴结结构全部被破坏或部分残存，淋巴滤泡萎缩减小、甚至消失；(2)高内皮小静脉分支状增生和滤泡树突细胞弥漫性增生；(3)副皮质区见肿瘤细胞呈灶状或弥漫性浸润，肿瘤细胞中等大小，胞质透亮，细胞核呈圆形、椭圆形，染色质细腻，核分裂像可见；(4)背景细胞多样，包括嗜酸性粒细胞、浆细胞、小淋巴细胞、中性粒细胞、上皮样组织细胞等。部分病例中可见R-S细胞样细胞，但这些细胞往往EBV检测阳性。这就与外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS)、霍奇金淋巴瘤、淋巴结反应性增生及富于T细胞的大B细胞淋巴瘤相似，肉眼难以区别，需要免疫组化协助诊断。

3 免疫表型

根据免疫组化及基因遗传学研究AITL肿瘤细胞起源于淋巴结生发中心的滤泡辅助T细胞(TFH)[5]。TFH最初被描述为CD4+T细胞群体，特征是在于趋化因子CXCR5的异常高表达，AITL中肿瘤细胞除了表达T细胞标志物CD3、CD4、CD5、CD8、CD45RO外，还表达CXCLl3、CD10、Bcl-6、PD-1、CD200、CXCR5、ICOS、SAP和MAF等，据研究[6]CDl0和CXCLl3的特异度较好，而PD-1和ICOS的灵敏度较高。此外滤泡树突细胞还表达CD21、CD23、CD35。肿瘤细胞间可见散在的CD20、CD79a阳性的免疫母细胞。(1)CXCL13是一种趋化因子，主要由TFH通过CD28和TCR共刺激作用产生，是正常淋巴滤泡的TFH的特异性标志物，也可见于FDC组织细胞及小淋巴细胞中。(2)PD-1属于CD28受体家族成员，具有调节细胞免疫功能，也是生发中心TFH的特异性标志物，高表达于AITL肿瘤细胞中。(3)CD200(OX-2抗原)是I型免疫球蛋白(Ig)超家族膜糖蛋白成员之一与B7共刺激受体家族有关[7]。广泛存在于B细胞、T细胞、树突细胞、内皮细胞、外周和中枢神经系统细胞等细胞之中。在许多AITL病例中，CD200和PD-1染色优于CXCL13染色。(4)Bcl-6是生发中心细胞标志物，在AITL肿瘤细胞的阳性率可达60%。

4 分子遗传学

近十几年来全基因组测序技术越来越成熟，与各种疾病相关的表观遗传学基因的研究也越来越多。研究发现AITL存在部分基因的高频突变，包括TET2、IDH2、DNMT3A突变，TCR信号转导途径(FYN和CD28等)和Ras同源基因家族成员A(RHOA)的突变。(1)TET2最初被认为是髓系肿瘤的抑癌因子，之后在PTCL-NOS和AITL中也发现TET2的高频突变，大约有70%～80%的AITL病例中检测有TET2的突变[8]。(2)Cairns等[9]研究表明AITL是唯一IDH2突变的PTCL亚型。在AITL中，基因突变主要发生在R172、R140和IDH1位点上[8]。IDH2突变与AITL患者预后不良有关，但不影响其生存时间。(3)DNMT3A突变最开始在髓系肉瘤中报道，它编码一个甲基转移酶，主要功能是参与基因表达的表观遗传调控，后在10%～25%的AITL中发现也存在DNMT3A突变[10]，且大约80% DNMT3A突变的AITL病例中也有TET2突变。(4)基因研究发现，在AITL和其他TFH衍生的肿瘤中存在着影响TCR信号转导的相关基因，包括CD28、FYN、DLCG1、CARD11、GTF21等[11]。CD28是T细胞主要的共激受体，当与配体结合时，能持续诱导T细胞增殖和细胞因子产生。Rohr等[11]研究10%的AITL中存在着CD28突变。FYN络氨酸激酶是一种存在于T细胞上的SRC家族激酶，在TCR刺激T细胞活化中起着重要作用。(5)RHOA是一种小的GTPase蛋白，调节细胞骨架塑造、细胞迁徙、增殖及存活等多种生物学行为。在AITL中主要的突变是RHOA G17V,该突变可干扰RHOA蛋白与Rho-结合区的结合，使RHOA蛋白失去GTP酶活性从而影响细胞增殖及侵袭行为[12]。这些基因突变的研究为AITL靶向治疗提供了科学依据。

5 鉴别诊断

(1)外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS)：都表达T细胞免疫标记，但AITL表现为CXCL13、PD-1、CD10、Bcl-2、CD200等高表达。且AITL常伴有高内皮小静脉增生。(2)霍奇金淋巴瘤(HL)：两者均有复杂的炎性背景，当AITL伴有R-S细胞时镜下很难与HL鉴别，但AITL中的R-S细胞通常EBV阳性。(3)淋巴结反应性增生(RH)：其淋巴结结构完整，无分支状高内皮小静脉及滤泡树突细胞增生、透明的肿瘤细胞及EBV+的B免疫母细胞、R-S细胞样B细胞。(4)富于T细胞的大B细胞淋巴瘤：主要以T细胞增生为主，中间镶嵌着些许异形大细胞，这些大细胞表达B细胞标记，形态中心母细胞样及免疫母细胞样。而AITL肿瘤细胞表达T细胞及TFH免疫标记。

6 治 疗

6.1 一线治疗

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤具有侵袭性，预后比较差，目前国际上未给出标准化的治疗方案。主要治疗方案是CHOP和R-CHOP，大部分研究CHOP治疗AITL患者的ORR为70%～79%,CR为32%～39%。为了改善CHOP方案治疗疗效，许多研究者在CHOP基础上增加了一些新药。德国一项研究[13]在将320例PTCL患者分为CHOP组与CHOPE(CHOP+依托泊苷)组，3年PFS比较为51%和75.4%，生存率无明显差异。而且LDH正常且年轻(<60岁)的患者疗效显著，在老年患者中，依托泊苷可能会增加药物毒性。

6.2 复发/难治性AITL治疗

对于复发性、难治性AITL患者的治疗要根据患者的年龄、并发症及治疗期望等综合判定，目前主要的方法有化疗联合自体造血干细胞移植(HDT-ASCT)。可以控制复发难治性AITL患者病情进展。此外，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(罗米地辛、贝利司他及西达本胺等)单独或者联合其他药物用于治疗复发性、难治性AITL。罗米地辛在2011年上市用于治疗复发难治皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)和PTCL病人,而西达本胺是我国第一个被获批用于复发或难治性PTCL的口服药物[14]。普拉曲沙属于新型叶酸靶向制剂，可减少肿瘤细胞内叶酸的运送，阻止嘌呤和嘧啶的合成。2009年由FDA获批用于复发/难治性PTCL。一项国际研究中111例PTCL患者，其中13例AITL患者在CHOP方案失败后，使用普拉曲沙治疗效果ORR为8%[15]。

6.3 其他新药物

重组人血管内皮抑制素是血管抑制类药物，主要功能是通过阻断和抑制血管内皮细胞迁移，而减少肿瘤新生血管的形成，阻断肿瘤细胞的营养供给。国内有研究[16]纳入124例AITL患者予以CHOPT方案及在CHOPT方案基础上联合应用重组人血管内皮抑制素进行治疗，结果总有效率分别为56.45%及82.26%、不良反应发生率35.48%及9.67%。沙利度胺及其衍生物来那度胺具有抑制碱性纤维细胞生长因子(bEGF)及VEGF表达的作用，从而抑制血管生成和肿瘤生长[17]，Ramasamy[18]应用激素联合沙利度胺成功治疗了1例复发难治的AITL患者。硼替佐米是蛋白酶抑制剂，通过蛋白酶介导的Ik-Ba降解抑制NF-kB活性诱导细胞凋亡。地尼白介素是一种白喉毒素，当IL-2与肿瘤细胞表面的IL-2受体结合时，白喉毒素可进入肿瘤细胞内，从而抑制肿瘤细胞内蛋白质的合成，使细胞凋亡。Foss等[19]研究将地尼白介素联合CHOP方案治疗PTCL患者，效果ORR为65%。由于很多AITL患者表达CD200、CD4、CD30，故抗CD200抗体、CD4人源化的单克隆抗体zanolimumab(结合于AITL患者肿瘤细胞的CD4抗原，通过抑制TCR和抗体依赖细胞毒作用杀灭肿瘤细胞)及抗CD30抗体等给AITL患者带来了新的希望[20]。

7 总 结

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)具有侵袭性，病理学起源是滤泡辅助T细胞(TFH)，具有复杂多样的临床特征及典型的病理学、分子遗传学特点。目前治疗主要以CHOP方案或者联合其它药物为主，但治疗效果均不太理想，需要进一步探索。随着靶向药物、免疫抑制剂及其他新型药物的出现，给患者带来新的希望。