一氧化氮与代谢综合症相关性的研究进展

高 川，徐丽娟，席健峰，姜良勇，周奎臣*

(1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154007；2.济宁医学院附属医院重症医学科，山东 济宁 272001)

代谢综合症(Metabolic syndrome，MS)是以高血压、向心性肥胖、血脂紊乱、糖尿病以及胰岛素抵抗(IR)为主要病理特征的一组症候群。目前认为其主要与高血脂症、高血压、肥胖、遗传因素、性别以及年龄等危险因素相关[1]，亦与动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)相关疾病密切关联。一氧化氮(Nitric oxide,NO)是参与维持代谢和心血管稳态的多功能信号分子。NO也是一种有效的内源性血管扩张剂，其可以通过一氧化氮合酶(NOS)作用在底物L-精氨酸的产物生成内源性一氧化氮，进而抑制代谢疾病的关键过程，防止机体形成代谢相关疾病甚至是MS。

1 NO与高血压的关系

原发性高血压患者的特征是微循环水平的内皮功能障碍，因此大多数高血压病人患有血管阻力加大的症状，主要来自血管重塑和小血管的内皮功能障碍。高血压相关的内皮功能障碍特征在于活性氧的异常产生物中(ROS)和血管减少NO的生物利用度。然而还有一些与之无关的因素使血管壁受损，包括抑制血小板粘附和聚集，白细胞粘附和迁移，平滑肌细胞增殖。因此，内皮功能紊乱被认为是促进MS和相关心血管疾病的原因之一。

关于活性氧的潜在来源，在血管前臂输注非选择性环氧合酶抑制剂使血管内皮功能正常运行和恢复NO的生物利用度。虽然这种改变记录在几个血管区水平上，包括冠状动脉和外周血管区，大多数人类可用数据都是通过体外离体评估微观技术来计量前臂微循环(由孤立的评估和灌注前臂技术)或孤立的小抗体动脉。非常多令人信服的证据证明内皮对于原发性高血压患者受损前臂微循环中的激动剂(即乙酰胆碱或缓激肽)存在依赖性舒张[2]。同时这种受损的血管反应对于输注NO合酶抑制剂是抗性的，因此证明了NO的生物利用度受损。

最近对原发性高血压患者的孤立小血管关于两种环氧合同工酶中哪一种主要有助于体内活性氧的产生进行了调查。这种小动脉通常是孤立皮下脂肪的腹部活组织检查区域，在外科手术过程中采取。在血管区的水平，环氧合酶-2抑制剂可以使内皮依赖性得到改善，也部分恢复了一氧化氮的可用性，而环氧化酶-1抑制剂没有任何效果。研究结果表明，糖尿病或高血压介导的内皮细胞功能障碍显示出NO合成减少等特征。内皮细胞中的氧化物合酶活性、平滑肌细胞中一氧化氮的敏感性降低和炎症，所有这些都被证明是由非编码的基因调控机制直接引起，这些结果表明NO与高血压密切相关。

NO在临床治疗高血压中也得到了应用，在新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)这一严重且可能致命的综合征发病过程中，发现其可诱发继发性胎粪吸入综合征、感染和先天性膈疝等其他疾病[3]。雾化吸入NO已被充分证明可用于治疗PPHN，但30%的患者此疗法无反应。PPHN动物模型的实验研究表明了一系列方法的效果，包括重组人超氧化物歧化酶，L-瓜氨酸，Rho-激酶抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂。研究人员得出结论指出，对于PPHN婴儿雾化吸入NO是研究最多且唯一被批准的肺血管扩张剂疗法。

2 NO与高脂血症的关系

高脂血症是由过量循环脂质新陈代谢无序引起的。游离脂肪酸(FFA)水平升高和IR造成的内皮功能障碍特征是NO生物活性下降和血管壁炎症，导致冠状动脉粥样硬化的发生[4]。胰岛素在刺激血管NO生成中起着重要作用，短期内(血管活动和抗血栓形成)影响和长期(平滑肌细胞生长和迁移抑制)的好处。血管舒张反应性受损是血管IR的标志，对脂质循环病理生理学具有重要意义。

最近的研究表明[5]，高脂血症和慢性系统性炎症对正常的NO代谢和内皮细胞功能不利。机体的内皮素(ET)，Ang II ，同型半胱氨酸(Hcy)，晚期糖基化终产物(AGEs)也都有促炎作用，参与MS的启动和发展。氧化应激也会通过激活转录因子加剧炎症，诸多原因均可能加大高脂血症的发生概率，甚至引起不可逆转的MS。内源性NO扩散到血管壁能激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，导致环磷酸鸟苷的增加(cGMP)产生和随后激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)，后引起血管松弛，进而促进血管舒张。然而，在高脂血症条件下，NO则可以导致sGC的偏向激活，导致循环产生肌苷一磷酸(cIMP)而不是cGMP，因此引发血管平滑肌收缩。这种过量的NO损害了血管收缩收缩反应，增加了罹患MS的风险。此外，NO还参与机体内皮细胞的损害和影响了AS的进展，亦与一些心血管风险因素有一定联系。

3 NO与糖尿病的关系

糖尿病当前仍是全球慢性病和代谢病的巨大健康挑战，尤其是在亚洲人口中，80%的糖尿病患者会罹患MS。人们普遍认为，糖尿病患者常见的血管损伤是可归因于葡萄糖诱导的血管细胞炎症。长期的高血糖状态使多元醇葡萄糖代谢途径激活，增加血管损伤和神经组织细胞中有毒物质的积累。持续的高血糖导致上皮细胞功能障碍，致使促血管生成信号传导故障和NO生成下降[6]。糖尿病与内皮依赖性血管舒张功能障碍有关，其潜在的病理机制包括糖代谢变化，胰岛素信号通路损伤，氧化应激和高级糖基化产物(AGEs)产生，所有这些都可以参与AS和高血压的早期病理过程。有文献报道称，生理状态下，胰岛β细胞其合成的NO可介导葡萄糖引起的胰岛素释放。在健康的条件下，内皮释放血管扩张剂，如NO，前列环素和缓激肽和一些血管收缩剂。释放之间的平衡内皮细胞对血管收缩剂和血管扩张剂有帮助维持冠状血管结构。NO将胰岛素水平和内皮细胞维持在一个稳定的状态发挥了重要的作用。胰岛素信号通路损伤导致血糖和血浆脂肪酸水平升高。高血糖会通过激活蛋白激酶C(PKC)介导的NADPH产生氧化酶和NO介导的eNOS解偶联和抑制在SSer1177上的eNOS的磷酸化增加ROS的生成，也会导致NO生物利用度下降。 Hcy可以通过胰岛素(Akt激活剂)诱导Ser1177上的eNOS去磷酸化和PKC抑制剂部分逆转。糖尿病中发生的高血糖症也可形成AGEs，随后积聚在血管壁和减弱NO的生物活性。

高血糖症是糖尿病的标志，已被确定为MS代谢功能障碍疾病的关键原因之一。高葡萄糖水平导致多种生物化学修饰肌细胞，此类修饰包括增强的非酶促糖化，以及氧化还原电位改变，使蛋白激酶C(PKC)发挥作用[7]。此外，AMPK的激活被高血糖引起的ROS(mtROS)抑制，这为解决MnSOD(一种线粒体特异性抗氧化剂)的上调提供了可能。患有MS的患者和Ⅱ型糖尿病的患者，其内皮细胞中mtROS含量升高可以使AMPK的作用得以发挥，支持AMPK的作用保护免受氧化应激。因此，NO及NOS可能是一种新颖的通过改善治疗糖尿病的治疗靶点。

4 问题与展望

目前，NO在治疗代谢相关疾病方面让我们看到了希望。除了其正常的生理调节作用外，NO的调节能量代谢功能也是MS的一个主要因素。因此，其可以经由内皮细胞作为治疗代谢疾病的潜力靶点，通过外源性结合以NO靶向自由基或补体用药物，到达机体在NOS作用下释放NO治疗来解决MS的多因素发病机制。现在的研究已证明，血管内皮细胞中的初级纤毛突出到血管腔中并且起到钙(Ca)和NO信号传导的作用。尚需更多的研究对高血压，高血脂和AS进行临床干预，防止MS的疾病进展。需要进行大规模的筛查研究，包括潜在的药物了解NO对代谢功能的影响是否会更好MS结局,甚至是改善或治愈。