结直肠肿瘤经自然腔道取标本手术的研究进展

王赫 刘志鹏 燕东 史新龙 王涛 杜斌斌 张维胜 杨熊飞

我国结直肠癌的发病率为28.20/10万，死亡率为13.61/10万，分别位于恶性肿瘤发病率和死亡率的第三和第五位；城市地区结直肠癌发病率和死亡率均高于农村地区，近年来该趋势有所上升[1]。手术是目前治疗结直肠癌的唯一方式，传统的腹腔镜手术已在临床广泛推广，但仍有术后切口并发症、美容效果欠佳等不足。近年来，探索一种新的结直肠癌术式以减少术后切口相关并发症、优化腹部美容效果、提高患者生活质量是国内外学者研究的热点问题，亟待深入研究。

1991年，Jacobs等[2]完成了首例腹腔镜结直肠癌手术。在患者建立气腹置入trocar后，医师通过腹腔镜器械进行腹部手术操作；为了完整取出肿瘤标本，除放置trocar套管的小切口（＜12 mm）外，仍需5 cm～6 cm左右的腹壁辅助切口来取出标本，而对于肥胖或肿瘤体积较大的患者，这个切口可能更大[3]。腹腔镜手术较开腹手术对患者手术创伤应激更小、术后疼痛更轻而且胃肠道功能恢复更快，但受限于取出标本所需的腹部切口，其发生切口相关并发症（感染、切口疝、疼痛）风险仍客观存在，腹部切口瘢痕也会对患者心理造成不同程度影响[4-5]。因此，减小或消除腹部手术瘢痕、减轻术后疼痛、避免切口相关并发症、加快术后康复、减少手术创伤对患者的应激，是目前结直肠外科医师关注的热点问题。

一、经自然腔道内镜手术

2000年，Kalloo等[6]通过对猪模型在内镜下经胃切开进行腹腔探查及肝组织活检技术，将NOTES概念引入外科手术。2007年，Marescaux等[7]为1例女性患者成功实施了经阴道的胆囊切除术，世界首例经阴道胆囊切除手术由此诞生。2008年，Halim等[8]提出了经自然腔道内镜手术（natural orifice transluminal extraction surgery，NOTES）的概念，推开了外科“无痕”手术的新纪元。NOTES是通过人体自然腔道（口、脐部、阴道和直肠肛门等）应用软质内镜在体腔内进行操作的无切口手术方式。2006年，Person等[9]对1例直肠癌患者进行经肛门NOTES手术；2007年，Whiteford等[10]对3具男性尸体进行经肛门的乙状结肠切除手术研究，文中关于手术要点的描述为微创手术联合NOSES治疗结直肠疾病奠定了基础。

NOTES的提出和实践转变了以往外科医师对手术途径的传统理念。但局限于NOTES目前面临的诸多问题，如手术的理想自然入路、内窥镜下组织切除和吻合的难度、腹腔污染和医源性损伤等，导致NOTES手术在临床实践中仍困难重重。

二、经自然腔道取标本手术

经自然腔道取标本手术（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）是指使用腹腔镜器械、软质内镜或达芬奇机器人手术系统完成腹腔内的手术操作后，通过人体自然腔道（口腔、阴道或直肠肛门）将标本取出的腹壁无辅助切口手术。该手术不同于常规的微创手术，NOSES在借用人体自然腔道取出标本的同时，避免了腹壁的辅助切口，患者术后腹部仅可见个别微小的trocar疤痕[11]。NOSES在技术和设备上没有NOTES严苛，可视为通往NOTES的桥梁，因此近年来发展势头较为强劲[12]。目前，临床上进行NOSES的主要有胃、结直肠、胆囊和妇科肿瘤等。根据中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会NOSES专委会临床数据中心统计，截止2019年6月我国参与结直肠NOSES手术（colorectal cancer natural orifice specimen extraction surgery，CRC-NOSES）临床研究的医学中心共有298家，计入数据统计的手术达4 084例。

NOSES在治疗结直肠肿瘤中的广泛应用，其原因包括：（1）对患者而言，NOSES手术的术后疼痛更轻，康复更快，住院时间更短，同时也拥有更好的腹部美容效果和更低的术后并发症发生率[13-14]，这也更符合人们对微创外科手术的心理需求；（2）对外科医生而言，近30年来国内腔镜技术的迅猛发展为NOSES在结直肠肿瘤的应用奠定了良好基础；在传统结直肠腔镜手术的基础上改进标本取出和肠道吻合方式，打开了结直肠NOSES手术的新纪元。腔镜技术的不断发展催生了近年来达芬奇机器人手术的热潮，其凭借高分辨率的3D视频显像系统、可自动滤除术者手部颤动的操作系统和符合人体工程学的手术操作台，机器人NOSES手术解剖更加精确，使术后并发症更少，大大减小了患者痛苦，术后康复更快[15-16]。值得注意的是，NOSES的手术适应证和禁忌证较为严格，要求患者术前进行足够的评估，因为NOSES手术要求较高且手术过程较为复杂，因此其学习曲线也相应较长[17]。然而，NOSES手术却有尚未明确的问题，如腹腔感染、吻合口漏、肿瘤学预后等，且在传统腹腔镜和机器人手术均获得外科医师和患者广泛认同的情况下，开展结直肠NOSES手术的必要性仍是研究者需要关注的问题。

1.结肠NOSES

2010年，Saad等[18]进行了一例腹腔镜横结肠切除术，通过结肠镜深入肛门、乙状结肠、降结肠将标本拖出，并使用双钉吻合器进行肠吻合，患者术后恢复良好。Eshuis等[19]前瞻性研究为10例平均年龄31岁的克罗恩病患者行回盲部切除术，术中通过结肠镜经结肠取出标本，其中2例患者因炎性肿块体积较大中转开腹；该研究认为，与传统腹腔镜回盲部切除术相比，结肠NOSES手术相关并发症的发生风险明显增加，手术时间也明显延长。然而，Wolthuis等[20]报道结肠NOSES技术可以显著缩短手术时间，这可能是由于之前的研究忽略了学习曲线带来的影响；同时，结肠镜检查过程中对肠道清洗等机械性准备也可能使手术时间延长。

结肠NOSES手术的问题除了术前机械肠道准备外，还可能与以下几方面有关：手术过程中腹腔污染的可能、病变组织体积或质量的限制和标本取出过程中肠道保护等。术中非无菌的结肠镜操作可能会导致肠内容物流入腹腔中，造成腹腔内污染甚至形成脓肿[21]。然而，之前的研究[22-23]并未表明术中结肠镜操作对炎症反应或腹腔感染的影响。Christoforidis等[24]研究认为与传统腹腔镜经腹壁取标本手术相比，结肠NOSES手术并无明显优势，但其他研究[20，23]认为该术式可显著降低患者术后疼痛，减少镇痛药的用量。值得注意的是，还没有针对结肠NOSES术后肿瘤学效果的研究，因此通过结肠镜取出标本的肿瘤学效果仍亟待讨论。

2.直肠NOSES

直肠的直线度以及相对容易进入腹膜腔增加了直肠NOSES手术的可行性。直肠NOSES手术的患者选择也尤为重要，其限制因素包括患者体重指数大于30 kg/m2、肠系膜肥厚、肿瘤体积较大、直肠狭窄和近端合并憩室病等[25]。术中肠系膜及网膜脂肪组织的清扫尤为重要，这在肥胖患者中具有挑战性，同时也对标本取出和体外吻合带来一定困难。Tarta等[26]研究认为肥胖患者出血和末端肠管扭转的风险更大。此外，虽然之前研究[22-23]认为直肠NOSES手术不会导致腹腔脓肿的发生，但缺乏大样本的前瞻性对照研究，因此，继发于术中肠管切开后可能发生的腹腔脓肿同样值得外科医师关注。

3.经阴道取出标本NOSES

经阴道取标本的NOSES手术已在妇科腔镜手术中广泛应用[27]，其主要适用于肿瘤体积较大、经肛门取出困难的女性患者[28]。1996年，Redwine等[29]对5例诊断为侵袭性结直肠子宫内膜异位症的女性患者进行了通过阴道取标本的腹腔镜结直肠良性疾病切除，患者术后住院时间短且费用较低。2002年，Ghezzi等[30]回顾性分析了经阴道取标本共501例患者的23项研究，发现仅1例患者术后因宫颈结石而出现严重的阴道出血。2008年，Palanivelu等[31]对7例诊断为结直肠家族性息肉病合并腺癌的女性患者通过阴道取标本腹腔镜下结直肠切除术，术后随访一年，患者均未出现肿瘤复发和转移。2009年，Choi等[32]首次进行了达芬奇机器人辅助下经阴道取标本的结直肠癌手术。2010年，王锡山[33]首次对2例女性患者进行了经阴道取标本的直肠癌根治术，在5年随访期内未发现肿瘤复发迹象。2015年，Zhang等[34]首次报道了机器人辅助下经阴道取标本的胃癌根治术，术中以全镜下手工缝合的方式完成了消化道重建，术后患者恢复顺利，平均住院时间仅3.6天。

阴道是女性特有的自然腔道，其延展性好、血供丰富，后穹隆处缝合拥有较好的愈合效果，瘘及感染的发生率低于直肠；同时，此处并发症的处理方式也较直肠容易，术后不会导致性交痛[35]。因此经阴道取标本是NOSES手术的理想途径，但其局限性较为明显，合并有妇科急性感染、阴道畸形、未婚未育或已婚计划再育的女性，不建议开展经阴道NOSES。

4.经直肠肛门取出标本

经肛门取标本主要适用于肿瘤较小、标本容易取出的患者。不同于经阴道取标本手术，经肛门手术为两性患者提供了更多的潜在优势。

1993年，Franklin等[36]首次报道了经肛门取标本的腹腔镜下乙状结肠切除术，患者术后平均住院时间仅3.4天。1994年，Darzi等[37]首次报道了经肛门取出标本的腹腔镜左半结肠切除术。2000年，Franklin等[38]报道了在腹腔镜下游离结肠并经肛门取出标本的左半结肠切除术，且术后具有良好的肿瘤学效果。2012年，潘华峰等[39]首次报道了15例机器人辅助下经肛门取标本的直肠癌根治术，术中在腹腔内手工完成端端吻合，术后患者恢复良好。2013年，Franklin等[40]回顾性分析了179例接受经肛门取出标本的直肠癌患者，2年随访局部复发率为5%，认为此术式安全有效。有研究[16，41-43]认为微创手术联合经肛门取标本技术可降低患者对止痛药依赖度、减轻术后疼痛、加快胃肠道功能恢复，同时也拥有更加满意的美容效果。

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经肛门取标本手术不受患者的性别限制，且肛门与结直肠腔道延续，因此是目前应用最广泛的取标本途径。进行标准的NOSES-TME在现有技术和无瘤原则上是可行的，但外科医生对腹腔镜NOSES-TME的掌握仍有较长的学习曲线。经肛门NOSES手术患者术后疼痛较轻，伤口并发症较少，术后恢复时间快，美容效果好。与传统经腹壁取标本手术相比，NOSES手术对结直肠癌患者的长期肿瘤学效果是相同的。此外，患者经肛门或阴道取出标本后，并无明显证据表明会对其肛门或性功能产生不利影响。

三、结直肠NOSES适应证与禁忌证

开展结直肠NOSES手术，选择适合的人群是其重要前提。NOSES首先需要满足常规微创手术适应证的基本要求，主要包括：（1）手术团队具有丰富的腹腔镜手术经验并能在全腹腔镜下熟练完成消化道重建；（2）不适于局部晚期肿瘤的患者；（3）不适于肿瘤所致急性肠梗阻和肠穿孔的患者；（4）需行全腹腔探查；（5）需考虑术前肿瘤定位[25]。

NOSES术中需经人体自然腔道取出标本，在满足常规腹腔镜基本要求的基础上，NOSES适应证也有其具体要求：（1）肿瘤浸润深度以T2～T3为宜；（2）经阴道取标本要求标本最大环周直径5 cm～7 cm，经肛门取标本要求标本最大环周直径＜5 cm；（3）良性肿瘤、Tis、T1期肿瘤病灶较大，局切失败或无法经肛门切除者。在临床工作中，可根据患者的肠系膜肥厚程度和自然腔道解剖等情况掌握手术适应证。NOSES相对禁忌证包括肿瘤病灶较大、肠系膜肥厚和患者身体质量指数≥30 kg/m2。此外，合并妇科急性感染、阴道畸形、未婚未育或已婚计划再育的女性，不建议开展经阴道NOSES，合并肛周疾病或肛门狭窄的患者不建议开展经直肠肛门NOSES[11]。

四、结直肠NOSES手术方式

根据肿瘤不同位置和取出途径，结直肠肿瘤NOSES手术共分为十种，结肠和直肠NOSES各五种。根据标本取出方式可分为三类：（1）经肛门外翻切除，适用于低位直肠肿瘤；（2）经自然腔道拉出切除，适用于中位直肠肿瘤；（3）拖出切除，标本在镜下离断后经自然腔道拖出，该术式应用较为广泛，包括全结肠、右半结肠、左半结肠、乙状结肠和高位直肠[11]。术中具体术式的选择应参考肿瘤的位置、大小、系膜长度等因素。NOSES手术的分类和操作要点较为复杂，增加了外科医师术式区别和规范操作的难度，所以手术的适应证和操作要点仍是重点和盲点。

2014年，朱水根等[44]报道了32例腹腔镜直肠癌经肛门外翻切除术，认为无肠腔狭窄、无肠系膜肥厚、易推动且小于3 cm的直肠肿瘤，可直接经肛门将肠管外翻拖出完成切除和消化道重建，而且这种方法有利于肠管全层对端吻合器吻合，可避免“双吻”和“三吻”技术产生的“猫耳朵”问题，同时肠管的切除吻合均在体外进行，极大减少了腹腔污染的风险。2017年Saurabh等[45]发现患者肠管长度、系膜宽度和骨盆解剖等解剖变异也会影响手术方式的选择。该研究中，对于结肠及系膜较长且肿瘤≤5 cm的患者，建议在切断远端直肠后，近端行结直肠经肛门拉出切除术。为减小腹腔污染的风险，先在标本远端用闭合器夹闭肠管，经碘伏冲洗后切断远端直肠，再经肛拉出近端肠管。其他研究显示对于结肠及系膜较短的患者，可在腹腔镜下行切除拖出式NOSES手术。镜下切割闭合器分别离断标本的近、远端，碘伏冲洗残余直肠后，镜下切开直肠残端，利用标本袋经肛拖出标本，再经肛置入吻合器抵钉座。夹断近端结肠后切开，碘伏纱条擦拭肠管后置入抵钉座，镜下缝制荷包。镜下将直肠残端缝制荷包或切割闭合器闭合，行“单吻”或“双吻”。

消化道重建是NOSES手术过程中的难点。中、低位直肠NOSES手术中，通过直肠将抵钉座直接置于乙状结肠或在体外进行荷包缝合较易掌握；而高位直肠或乙状结肠NOSES手术中，将抵钉座置于腹腔内进行全腹腔镜下消化道重建需要术者熟练操作和助手的高度默契，难度较高。因此，NOSES手术团队可在前期通过大量中、低位直肠NOSES训练，培养团队默契后开展难度较高的结直肠NOSES 手术[11]。

在手术过程中，荷包缝合法置入抵钉座操作难度较大，依赖术者的技术水平。而改良式抵钉座绑线反穿法只需纵行切开近端肠管，抵钉座置入肠管后镜下闭合器切断肠管，从留置的小孔中拉出抵钉座即可吻合，避免修剪多余脂肪组织，无需镜下缝合、打结。同时，因为钉座绑线反穿法操作中是从针孔样小缺损里穿出抵钉座杆部，钉座杆被严密包围，不会发生吻合不完全情况，避免了肠腔宽大或肠壁肥厚时使用荷包缝合收不紧，吻合器挤压后吻合不完全，部分黏膜或浆膜层缺如等问题。在标本取出过程中，利用标本袋取出标本可避免拖出过程中自然腔道挤压、直接接触等因素导致的肿瘤腹腔种植。也有研究指出经肛置入双环切口保护圈后能将自然腔道撑开，视野更加清楚，标本也易于取出，但仅适用于残余直肠6 cm～10 cm的病例。Saurabh等[45]使用一种经肛内镜检查装置，从其管道内取出标本可避免残余直肠和肛管的损伤。

五、结直肠NOSES的潜在风险

1.肿瘤种植

NOSES手术标本在取出过程中肿瘤细胞可能发生脱落并在腹腔或盆腔种植。Gundogan等[46]报道了一例女性患者，行经阴道取出标本左半结肠切除术，患者术后1年出现阴道壁腺癌浸润，二次手术切除了子宫＋双侧输卵管＋阴道后壁，原发肿瘤术后3年患者未出现肠道肿瘤复发和其他远处器官转移，提示阴道腺癌可能与标本取出过程中肿瘤种植相关。Hisada等[41]用含碘伏的生理盐水冲洗直肠残端，术中检查冲洗液是否存在癌细胞，通过技术手段可以减小甚至消除肿瘤种植的风险。NOSES手术医师应当不断总结经验、改进手术技巧，严格掌握NOSES手术适应证与禁忌证。随着各种类型的伤口保护器的使用，如超声刀保护套、无菌标本袋、双环切口保护器以及经肛内镜保护套等，最大程度避免标本取出过程中肿瘤与肠腔的接触，有利于降低肿瘤医源性播散的风险[11]。

2. 感染相关并发症

结直肠NOSES手术需在腹腔内离断肠道、打开阴道壁或经肛门置入吻合器抵钉座，上述操作与手术无菌观念存在冲突，有引起腹腔感染的风险。2011年，Leroy等[22]报道了16例接受乙状结肠NOSES手术的患者，腹腔积液细菌培养均提示阳性，但患者术后并未出现腹腔感染或其相关并发症。2012年，Costantino等[23]研究发现根据腹腔积液检验的结果，患者在行乙状结肠NOSES后均有腹腔内感染的迹象，而传统腹腔镜经腹壁取标本手术的患者其腹腔内感染发生率只有88%，但数据显示在感染导致的相关并发症发生率上二者比较差异无统计学意义。2016年，Ngu等[47]发现在早期细菌学研究方面，未发现患者术后脓毒血症和伤口感染，腹腔积液流体细胞学实验中未见肿瘤恶性细胞，表明NOSES是安全可行的。2017年，关旭等[48]回顾性研究显示，在718例接受结直肠NOSES手术的患者中，仅6例发生腹腔感染，占患者总数的0.8%。NOSES手术并未增加腹腔感染的风险。对于高龄或有便秘史的患者，术前有效的肠道准备可以减少腹腔感染的风险，患者入院后给予流质饮食和营养支持，口服液体石蜡促进排便，术前给予聚乙二醇电解质缓泻，对于肠道排空仍不满意的患者给予清洁灌肠。术中经直肠肛门置入抵钉座和取出标本前，大量碘伏消毒肠腔、肠腔内置入无菌保护套也有利于降低腹腔感染风险。此外，采用反穿刺技术置入抵钉座的同时，使用碘伏纱条包裹切口周围组织，减少与肠腔内的接触。NOSES手术时，术者在无菌原则基础上根据具体手术方式选择恰当的操作可避免因手术操作引起腹腔感染等并发症的发生[21，25]。

3.吻合口漏

吻合口漏是结直肠癌术后常见的并发症之一，会延缓推迟患者术后恢复时间、甚至继发腹腔感染、出血等严重并发症。吻合口漏发生的相关因素主要有术前肠道准备不充分、术中吻合效果不佳、术后营养不良、局部感染等。既往有研究结果表明，术后留置肛管引流可以降低吻合口漏的发生率，但肛管引流会带来额外的疼痛，影响患者术后早期下床活动，增加血栓等并发症风险。在开展NOSES手术初期，术者对吻合口满意程度较低，为避免吻合口漏带来的影响，常采用肛管引流。随着手术量、手术经验的积累和丰富，留置肛管引流的比例也会减少，是否采用肛管引流对吻合口漏的发生率的影响并无明显差异[17，38，43]。

4. 对阴道或肛门功能的影响

2013年，Uccella等[49]对230例女性患者术后随访结果显示，经阴道取标本的腹腔镜NOSES手术对女性性功能并未出现负面影响。然而，Saurabh等[45]研究指出经阴道后穹隆切开取标本手术或许会在某种程度上造成女性患者性交困难甚至不育。

术后肛门功能影响方面，2013年，Franklin等[40]研究显示，患者在接受经肛门直肠癌NOSES手术2年后，肛门狭窄的发生率为1.7%。2015年，Wolthuis等[42]前瞻性研究显示，结直肠传统腹腔镜手术与NOSES手术相比，二者在术后6周和12周时均无患者出现严重肛门功能障碍，肛门基础挤压压力与最大挤压压力在术前、术后6周、术后12周时保持一致。2016年，Ngu等[47]研究中患者在术后平均9个月的随访期内，无吻合口漏和肛门失禁的发生，其中两名年龄最大的患者术前和术后Wexner评分未发生改变。

六、结直肠NOSES手术的优势

首先，结直肠NOSES手术仅有几处微小的腹壁trocar瘢痕。一方面，在有效减轻患者术后疼痛的同时，降低了切口疝和感染相关并发症的风险，利于患者术后早期下床活动、咳嗽排痰，降低了术后肠梗阻、下肢静脉血栓和肺部感染等多种并发症的发生[50-51]。此外，还缩短了手术时间和住院时间[52]；另一方面，NOSES手术腹部美容效果更好，满足了患者追求微创技术的要求，有利于减轻患者精神压力，减少对手术的抗拒，提升治疗的依从性[50]。

其次，有研究[53-54]发现，相比传统腹腔镜技术，结直肠癌NOSES手术尽管有更为明显的急性炎症反应，但在晚期的细胞因子炎症反应中更为温和，可有效减轻氧化应激反应，减少微炎症因子释放，有利于保护机体的免疫功能，加快患者术后康复。

七、结直肠NOSES的局限性

结直肠NOSES手术几乎全部操作步骤均在腹腔内完成，这增加了医师的手术难度也延长了学习曲线；为减小腹腔感染的风险，对术前肠道准备和术中手术操作质量的要求更高；同时，标本取出的过程也考验着手术团队的协作能力；值得注意的是，由于标本取出途径的特殊性，患者的性别和BMI、肿瘤的位置和大小等均导致了该技术的局限性[55]。

八、小结与展望

目前的文献研究已经表明，结直肠肿瘤经自然腔道取标本手术（CRC-NOSES）是安全的、可行的。相比于传统腔镜经腹壁取标本手术，NOSES术后患者舒适程度高、美容效果好、心理创伤小，具有更好的短期疗效和长期预后，在满足外科医师追求微创技术的同时，也符合患者的利益需求。但在NOSES手术的研究中，无论是大样本的多中心研究还是前瞻性随机对照研究，这些研究目前仍然较少，无法判断NOSES的优越性。此外，随访患者术后生存质量及生存期和评价患者术后美容效果满意度的研究也缺乏大样本数据。因此，NOSES手术对结直肠肿瘤患者术后近期和长期疗效的优势亟待进一步研究。