造血微环境及调节因素异常引起的贫血

丁字斌

要了解造血微环境，首先要了解什么是造血。造血是指从造血干细胞分化为早期祖细胞，经大量增殖又逐渐分化成为晚期祖细胞，随后分化为骨髓中不同系列的“前体细胞”，最后分化成为各类具有生理功能的血细胞的过程。之所以称“始祖细胞”为造血干细胞，是因为医学工作者在脑海中将造血的过程比作了一棵大树，造血干细胞相当于“树干”，是造血过程的根本;“早期祖细胞”就相当于“枝干”，“晚期祖细胞”相当于枝条，“前体细胞”相当于“开花”，最后分化形成的各种生理功能的血细胞则是造血“这棵大树”结下的“形形色色的果实”。

20世纪70年代末，学者们用“龛”来形容和比喻造血干（祖）细胞周围的一个相对稳定的微环境，也就是现在所说的“造血微环境”。正所谓“一叶一菩提，一花一世界”，每一粒尘埃都有自己的小世界，那么可以想象，造血干（组）细胞这些早期的细胞也都有自己的小世界。如果把造血干（祖）细胞比作大树的树干和枝干，那么造血微环境就相当于这棵大树栽种的“土壤”;而且在这片“土壤”里，并不仅仅只有一棵树，就像“树”与“树”之间要保持合适的距离才能接受充足的阳光一样，在造血微环境里各种细胞之间也保持有一个合适的距离，既能保证各个细胞的正常生长，还能保证它们之间的相互交流和信息传递。这么看来，造血微环境更像是人类社会的缩影，细胞就像一个个社会成员之间和谐相处、互相交流沟通。

既往的研究表明，造血微环境主要由血管微环境和骨内膜微环境组成，包括血管内皮细胞、血管周间质细胞、成骨细胞、破骨细胞、巨核细胞、神经细胞和免疫细胞等，以及由细胞产生的细胞因子和趋化因子，如干细胞因子、转化生长因子β和血管生成素1等各种调控分子。就像肥沃的土壤富含各种微量元素（钾、镁等元素）能够长出参天大树，贫瘠的土壤只能长出小树苗一样，造血微环境（土壤）对造血（树木的生长）也有着至关重要的影响;或者从“小社会”的角度来看，“近朱者赤，近墨者黑”，在造血干细胞的周围有着形形色色的“社会成员”，他们的“一举一动”都会潜移默化地影响造血干细胞。这些细胞因子就像小学上课时同桌传递的“小纸条”一样，给造血干细胞传递着各种调控信息，从而在一定程度上调控造血过程。

骨髓的基质细胞相当于造血微环境的“基层土壤”，当骨髓基质缺陷时，分泌的细胞因子也会变少或者活性减低，造血干细胞接收到的生长信号也会减少，这就是再生障碍性贫血（简称再障）的病理机制中的“土壤学说”。既往研究已表明，再障患者的骨髓基质细胞体外培养生长情况差，分泌的各类造血调控因子也明显不同于常人。类似于“贫瘠的土壤只能生长小树苗”，分泌细胞因子不足的骨髓基质并不能很好地促进造血。同样的，当造血微环境恶化时，势必会影响到造血干细胞的分化增殖及其各种细胞的生长发育。达尔文提出进化论时所倡导的“物竞天择，适者生存”理念，并不仅仅适用于生命的宏观层面，同样也适用于生命的微观层面。

关干白血病

恶化的造血微环境并不利于正常的造血干细胞生存，反倒是那些各种原因导致的原癌基因发生决定性突变的单个细胞，能够在这种环境下生存。当这种细胞进一步发生遗传学改变时，比如涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，白血病就发生了。而白血病细胞的大量快速增生累积，挤占了骨髓中正常造血细胞的生存空间，必然会抑制正常造血，进而出现贫血。

由于白血病引起的贫血是白血病细胞的增生累积导致的结果，因此这种贫血的治疗必然是建立在治疗白血病的基础上的。白血病根据自然病程可以分为急性和慢性两大类。急性白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，旨在使患者迅速获得完全缓解（ CR），即白血病的症状和体征都消失，外周血象正常，初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学的异常标志消失;第二阶段是缓解后治疗，通过化疗和造血干细胞移植，对体内残留的白血病细胞（又称微小残留病灶）进行清除和根治。在急性白血病的多种类型中，有一种独特的类型是急性早幼粒细胞白血病（ APL），使用全反式维甲酸（ ATRA）能够诱导APL细胞分化成熟;对于高白细胞的APL，也可将砷剂作为一线药物，砷剂小剂量时能诱导APL细胞的分化，大剂量时能够诱导其凋亡。

慢性白血病主要有慢性髓细胞白血病（CML，简称慢粒）和慢性淋巴细胞白血病（CLL，慢淋），慢粒的治疗因甲磺酸伊马替尼的问世而取得突破，这个药物也就是大名鼎鼎的格列卫;慢淋在早期无需治疗，定期复查即可，当疾病高度活动时开始化疗，治疗药物有苯丁酸氮芥、利妥昔单抗等。

关干淋巴瘤

淋巴瘤起源于淋巴结和淋巴组织，是免疫系统的恶性肿瘤，其发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞的增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关。当淋巴瘤进展到晚期时，骨髓被广泛浸润时也会影响正常造血，继而引起贫血。

淋巴瘤采用以化疗为主的化、放疗结合的综合治疗。依据组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（ NHL），其治疗方案也不一样。由于HL从原发部位向邻近淋巴结依次转移，因此放疗区域除了累积的淋巴结和组织外，还包括可能侵犯的淋巴结和组织。NHL呈现多中心发生，因此HL采用的扩大放射治疗并不适用于NHL。NHL的治疗策略以化疗为主。

除了放、化疗结合的综合治疗外，还有生物治疗，比如单克隆抗体。NHL大部分为B细胞性，90%表达CD20，HL的淋巴细胞为主型也高密度表达CD20。凡是CD20阳性的B细胞淋巴瘤，均可用CD20单抗（利妥昔单抗）治疗。通俗一点，就是NHL和HL的大多数类型都有一个特定的“靶子”（CD20），只要能制造出一种特定的子弹，专门用于射击带着这种”靶子”的细胞，就能实现对NHL和HL肿瘤细胞的杀伤。CD20单抗就是我们想要的这种子弹，现已经有临床研究表明，CD20单抗的使用可以明显提高淋巴瘤的完全缓解率。对于55岁以下、重要脏器功能正常、如属缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巴瘤，4个CHOP方案（C为环磷酰胺，750毫克，平方米体表面积，第一天静脉注射;H为阿霉素，50毫克/平方米体表面积，第一天静脉注射;O为长春新碱，1.4毫克/平方米体表面积，第一天静脉注射;P为强的松，100毫克/平方米体表面积，口服，第1～5天）能使淋巴结缩小超过3/4者，可以考虑在放化疗后进行异基因或自身骨髓（或外周造血干细胞）移植，以期取得较长的缓解期和无病存活率。

关干骨髓瘤

我们知道淋巴细胞进一步分为T细胞和B细胞。浆细胞是分化成熟的B细胞，分泌免疫球蛋白。多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。骨髓瘤细胞在骨髓内克隆性增殖，引起溶骨性破坏，如浸润骨髓也可引起骨髓病性贫血。对于无症状或无进展的骨髓瘤患者，均可不治疗，持续观察;当疾病进展及有症状时进行治疗。常用的化学治疗药物有沙利度胺（反应停）、来那度胺（雷利度胺）这两种免疫调节药物，还有蛋白酶体抑制剂硼替佐米;对于骨质破坏者，二膦酸盐如帕米膦酸二钠、唑来膦酸钠有抑制破骨细胞的作用。化疗诱导缓解后采用自身造血干细胞移植效果较好，年轻患者可以考虑同种异基因造血干细胞移植。

附

恶性肿瘤相关性贫血

除了前述的血液、淋巴系统和骨髓系统癌症外，其他癌症也可引起贫血，临床上称之为“恶性肿瘤相关性贫血”，英文简称cra。

恶性肿瘤相关性贫血是癌癥患者很常见的临床症状，绝大部分出现在晚期癌症患者中，部分早期患者也可以出现。有资料显示，在恶性肿瘤相关性贫血患者中，有16.3%的癌症患者初次就诊时合并存在恶性贫血;在治疗过程中，有63%的癌症患者发生贫血。

造成恶性肿瘤相关性贫血的主要原因有以下几个方面。（1）肿瘤患者营养吸收不足、消耗过多;（2）肿瘤的治疗过程中放化疗导致骨髓抑制;（3）肿瘤细胞侵及骨髓导致全血细胞减少;（4）肿瘤手术后导致维生素B12、铁营养制剂缺乏;（5）肿瘤术后出现梗阻，导致营养吸收减少;（6）某些肿瘤导致的急、慢性失血;等。

这些原因涉及造血祖细胞功能减低、造血原料缺乏、溶血、失血、造血微环境及调节因素等多个方面。其中胸腺肿瘤可以导致红细胞再生障碍性贫血;某些肿瘤可以激发巨幼红细胞性贫血;消化道肿瘤子宫癌合并出血容易导致失血性贫血;等。

对恶性肿瘤相关性贫血的治疗主要是针对性治疗，以保证对肿瘤的治疗能够顺利进行。可以根据患者的具体情况应用细胞因子治疗、成分输血或配合中医药治疗。同时应加强饮食调理和生活护理措施。当血色素低于7.5克/升时，应暂停放化疗，待贫血得到一定程度矫正时再进行放化疗。