氧化苦参碱抗糖尿病作用的研究进展

氧化苦参碱又称苦参素（Oxymatrine），是一种具有多种药理活性的生物碱，主要从传统中草药植物苦参（Sophora flavescens Ait）或广豆根（S.Subprostrata Chun et T.Chen）中分离所得。近来研究发现氧化苦参碱具有抗肝纤维化、抗炎、抗凋亡、抗肿瘤、抗心律失常及血糖调节等作用，广泛用于慢性乙型肝炎的治疗及肥胖、糖尿病等相关疾病的辅助用药[1～8]。然而，氧化苦参碱在糖尿病及其并发症治疗方面的研究尚存不足，相关糖尿病保护作用机制有待深入阐明。本研究主要对氧化苦参碱治疗糖尿病相关保护作用系统综述如下。

1 抗糖尿病引起的肝损伤作用

肝功能异常是糖尿病常见的并发症（如糖尿病所致的肝纤维化及肝硬化），直接影响了机体的血糖稳态，因此，保护肝脏的正常功能是糖尿病治疗中的重要目标。近来研究表明，氧化苦参碱可以对抗高血糖、高血脂等造成的肝损伤（肝纤维化及肝硬化），其作用机制涉及多种信号分子的表达调控，如可以抑制ApoE～（-/-）小鼠肝脂转运蛋白LPL、FAT/CD36的表达，上调线粒体蛋白CPT1、UCP2的表达及上调小鼠肝组织中PPARα（肝脏中脂肪酸氧化的关键调控因子）的表达[9～11]；而在我们最近的研究中发现氧化苦参碱可以调节糖尿病大鼠肝脏组织中KSRP、PTEN 及AKT的表达，从而改善糖尿病大鼠的肝功能[12]。此外，还可以抑制糖尿病大鼠肝脏组织中内质网应激的发生[13]。临床研究发现氧化苦参碱联合二甲双胍对非酒精性脂肪肝有显著疗效且用药安全，其作用机理可能与胰岛素抵抗指数及血清TNF-α水平的下降有关[14]。由上可知，氧化苦参碱在抗肝纤维化方面具有较好的疗效且研究广泛，然而其在抗糖尿病肝损伤中的研究相对较少，有待进一步深入研究。

2 改善糖尿病引起的心血管系统损伤

心血管系统损伤亦是糖尿病常见的并发症（如高血糖所致的内皮细胞凋亡、动脉粥样硬化、血管负荷增高等），严重影响糖尿病的转归与发展，因此保护心血管系统是糖尿病治疗必须面对的重要问题。氧化苦参碱可以抑制内皮细胞的自噬，保护血管内皮细胞免受高糖毒性影响，其作用机制涉及多种分子的表达调控，如可以抑制血管内皮细胞A2B受体的表达，降低CCL5、IL-1β和TNF-α等炎症因子的表达[15]及激活内皮细胞MIF/mTOR 信号通路[16]。在体动物实验研究表明，氧化苦参碱可降低糖尿病大鼠的血压，改善血管以及大动脉的收缩、舒张功能，其机制涉及ERK、p38、JNK的磷酸化调节与细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β等表达调节[17]。此外，氧化苦参碱还有抗心脏纤维化和改善心功能的作用，其机制涉及TGF-β1/Smads 信号通路的调节[18]。上述研究有力地证明了氧化苦参碱可以多重调节内皮细胞功能，是一类潜在的心血管系统保护药物。因此，我们推测氧化苦参碱对抗糖尿病动脉粥样硬化有较好的疗效，值得深入探讨。

3 改善糖尿病引起的代谢障碍

3.1 改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的重要病理生理过程，改善胰岛素抵抗是糖尿病治疗的重要方案。体外细胞模型研究发现，氧化苦参碱可以明显改善模型细胞的胰岛素抵抗，增强其对胰岛素的敏感性，其作用机制涉及多个信号分子的表达调控，如可以上调HL-7702 细胞中AKT 和GSK3α/β（胰岛素信号通路的两个关键蛋白）的磷酸化[8]。在体动物研究发现，氧化苦参碱参与了胰岛素信号通路关键分子的表达调控，减少了糖尿病小鼠血液和肝脏组织中的游离脂肪酸含量[10]，从而改善胰岛素抵抗，如可以降低糖尿病小鼠肝组织中JNK的磷酸化水平，减少TNF-α、IL-6 和IL-1β等炎症因子的生成[19]，增加肝组织中PI3K、AKT的磷酸化，上调p-PI3K/PI3K 和p-AKT/AKT 比值[20]。氧化苦参碱还能降低甘油三酯和胆固醇的吸收及内源性生成，从而解除甘油三酯、游离脂肪酸抑制组织利用葡萄糖，改善胰岛素抵抗[21]。由上可知，氧化苦参碱可以多靶点对抗胰岛素抵抗，因此，深入研究其对抗胰岛素抵抗的作用机制在2 型糖尿病的防治中具有重要意义。

3.2 直接降血糖和血脂作用高血糖、高血脂是糖尿病的常见症状，因此，降血糖、降血脂是糖尿病治疗过程中的重要目标。氧化苦参碱可以降低糖尿病大鼠的血糖水平，其作用机制涉及胰高血糖素样肽-1（L 细胞分泌的一种肠促胰岛素激素，可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌）的表达调控及胰岛功能的改善，如Guo 等[21]发现氧化苦参碱干预可以明显增加糖尿病大鼠血清中胰高血糖素样肽-1的分泌及可以保护胰腺的组织结构，明显增加胰岛素的分泌[11，21]。此外，还发现氧化苦参碱可以降低高脂血症大鼠或糖尿病小鼠体内的血脂水平，其机制涉及HDL 水平升高或脂肪细胞因子FGF-21的表达调控[22，23]。氧化苦参碱同时存在降血糖和降血脂作用，但其是否存在协同作用及其机制却鲜有报道，有待进一步研究。

4 对糖尿病肾病的改善作用

糖尿病肾病是糖尿病常见并发症之一，是导致终末期肾病的第二位原因，因此保护肾功能成为糖尿病治疗的重要目标。近来研究发现，氧化苦参碱可以有效改善和逆转糖尿病大鼠肾脏的纤维化，延缓糖尿病肾病的恶化，其作用机制涉及许多信号分子的表达调控，如干预可以抑制肾脏组织中TGF-β1/Smads 信号通路，上调BMP-7、Smad2、Smad7 等分子的表达及减少Ⅳ型胶原蛋白的生成[24]； 还可以明显降低糖尿病大鼠肾组织的氧化应激水平，降低肾组织中晚期糖基化终产物、转化生长因子β1、结缔组织生长因子及炎性细胞因子的表达水平，防止肾小球和肾小管发生结构性病理改变[25，26]。 此外，氧化苦参碱还可以影响糖尿病大鼠肾组织的泛素化降解过程，对抗糖尿病肾纤维化，如可以下调糖尿病肾病大鼠肾小管上皮细胞中TGF-β1 和E3 泛素连接酶Arkadia的表达，抑制Arkadia 泛素化降解SnoN 蛋白（TGF-β1/Smads 细胞信号转导通路中的重要负调控因子），阻碍肾小管上皮间质转化及间质细胞外基质的沉积，延缓肾间质纤维化发生[27]。由上可知，氧化苦参碱对抗糖尿病肾纤维化的作用机制十分复杂。鉴于其参与了TGF-β1/Smads 通路的调节，具有重要的应用价值，值得深入研究。

5 改善糖尿病相关神经病变

糖尿病神经病变（diabetic neuropathy）是糖尿病常见的慢性并发症，可累及中枢神经及周围神经，其中远端感觉神经病变最常见，占所有糖尿病神经病变的50%以上，因此预防神经病变是糖尿病治疗中必须高度重视的问题。氧化苦参碱具有较好的神经保护作用，可以有效预防糖尿病神经病变的发生，如可以改善糖尿病大鼠的认知功能，其作用机制涉及大脑皮层和海马组织氧化应激的减少、NF-κB 信号通路的抑制、Caspase-3 活性的降低及神经细胞凋亡抑制等[28]。因此，氧化苦参碱可用于辅助治疗高血糖及糖尿病相关的认知功能下降。

6 对糖尿病视网膜细胞的保护作用

糖尿病视网膜病变亦是糖尿病常见的并发症。氧化苦参碱可以有效抑制高血糖所致的糖尿病视网膜细胞损伤，其作用机制涉及抗氧化与抗炎作用，如可以上调Nrf2、SOD1、γ-GCS 及NQO1的表达水平，下调TNF-α、IL-1α及IL-6 等的表达水平[29]，这说明氧化苦参碱保护视网膜的作用与NF-κB 表达调节有关。

综上所述，氧化苦参碱是一种潜在的可用于糖尿病及其并发症治疗的有效药物，具有很好的临床应用和研究价值。尽管目前针对氧化苦参碱治疗糖尿病的研究日益增多，但其具体作用机制还未阐明。尤其是氧化苦参碱在对抗2 型糖尿病相关肝脏、肾脏及心肌细胞纤维化，保护血管内皮细胞、神经细胞免受凋亡的机制研究方面还存在诸多不足，其保护作用是否涉及胰岛素抵抗相关通路共同上游靶分子（如KSRP）的调节还有待进一步探讨。因此，为了加快氧化苦参碱治疗糖尿病及其并发症的临床转化，更多先进技术和手段可用于其作用机制研究。