乳腺良恶性病变的MRI 多模态灌注成像研究进展

陈丽贤，朱新进，2，李康倩，黄玉娃，李树强

（1.广东医科大学研究生学院，广东 湛江 524000；2.广东省佛山市第二人民医院影像中心，广东 佛山 528000）

乳腺癌是女性常见的高发病率疾病，其全球发病率和死亡率逐年上升［1］。在美国，约12%的妇女罹患乳腺癌［2］。自20 世纪90 年代以来，我国乳腺癌发病率增长速度约是全球平均增长速度的2 倍，成为中国女性癌症相关死亡的第6 大原因［3］。早发现、早诊断及准确的预后评估成为乳腺癌影像研究领域的热点。随着乳腺MRI 成像技术不断发展，MRI 多功能成像技术，如动态增强扫描（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）、DWI、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、PWI、MRS 等［4-7］已联合应用于乳腺疾病的诊断与疗效评估中，PWI 是反映器官、组织的血流动力学状态、组织微血管分布和功能状态的一种技术，可定量或半定量提供血流动力学方面的相关信息，对乳腺病变的诊断及疗效评估具有重要意义。

PWI 技术依据原理不同可分为对比剂首过灌注成像技术及动脉自旋标记技术（arterial spin labeling，ASL），前者通过团注顺磁性对比剂引起组织的T1或T2*弛豫率变化反映组织的血流动力学信息，后者利用动脉血液中的质子作为内源性的对比剂，经过特殊脉冲后进行灌注成像。现就乳腺PWI 的不同技术选择及其临床应用进行逐一介绍。

1 T1灌注成像

1.1 基本原理 经静脉将顺磁性对比剂以团注方式注入血管后，引起组织局部磁场改变，导致T1弛豫时间缩短，然后行连续多期动态扫描，即可得到反映组织微血管分布及血流灌注情况T1灌注图像，在此基础上再进行定量或者半定量分析。

1.2 临床应用

1.2.1 半定量分析 半定量分析无需应用任何药代动力学模型，通过分析TIC 获得相关的半定量参数，包括达峰时间（time to peak，TTP）、峰值强化率（PER）、信号增强比（SER）、最高信号强度（SImax）、最大线性斜率（Slope）等。半定量参数仅能反映对比剂由血管内渗出至血管外及细胞外的过程及速率，无法定量测定对比剂在血管与血管外转移过程中的浓度变化，因此无法更好地反映肿瘤血管灌注情况。

关于DCE-MRI 半定量参数在乳腺方面的临床研究较少。欧阳翼等［8］研究表明，Slope 值在乳腺良恶性疾病中差异有统计学意义，而SImax、PER 差异无统计学意义。Liu 等［9］研究表示，在半定量参数中，Slope值对恶性肿瘤的预测诊断敏感度为86.7%，特异度为61.4%，诊疗效果最佳。刘佩芳等［10］研究发现，若以0.6 为临界值，Slope 值对良恶性肿瘤诊断的敏感度为66.7%，特异度为88.2%，准确率为76.3%。除Slope 外，其他半定量参数值在乳腺良恶性病变中的诊断意义不一。DCE-MRI 半定量分析尚不能在多中心达成统一的成像标准，也不能定量反映组织内对比剂浓度的变化，对于鉴别乳腺良恶性病变的诊断价值有待进一步研究。

1.2.2 定量分析 定量分析需结合药代动力学模型进行分析，最常用的是Tofts 提出的“两室模型”，其中血管腔代表“中央室”，血管外细胞外间隙代表“周围室”，对比剂即在两室之间进行交换。T1灌注参数：①容量转移常数（Ktrans），指对比剂从血管内扩散至血管外的速率常数（Kep），主要与单位体积组织内的血流量及毛细血管的通透性有关；②Kep，指一段时间后，对比剂经血管外间隙扩散回血管内的速度常数，主要与组织的血管丰富度及血管通透性有关；③血管外细胞外间隙容积比（Ve），Ve=Ktrans/Kep，代表血管外细胞外间隙占整个体素的百分比，与细胞密度、血管密度相关。乳腺恶性肿瘤细胞生长旺盛，新生血管丰富不成熟，微血管密度高，血管壁通透性高，血流灌注高，因此Ktrans及Kep值升高；良性病变血管增生程度低，微血管密度较少，血管通透性稍增高，血流灌注低，因此Ktrans及Kep值不升高。所以，Ktrans及Kep值对乳腺肿块良恶性的鉴别诊断具有重要意义。

Medeiros 等［6］通过对符合69 项纳入标准的9 298 例女性乳腺患者的9 884 个病变进行了Meta分析，结果显示DCE-MRI 定量分析对乳腺疾病诊断的敏感度与特异度分别达90%和75%。Thakran 等［11］研究采用T1灌注成像对乳腺良恶性病变行定性、半定量、定量参数的对比分析；结果显示，半定量参数鉴别乳腺良恶性病变的敏感度88.5%、特异度66.6%；定量参数Ktrans鉴别乳腺良恶性的敏感度92.86%、特异度90.32%，而Kep鉴别乳腺良恶性病变敏感度92.86%、特异度87.1%；表明定量参数比半定量参数拥有更高的诊断效能。该研究亦表明浸润性导管癌不同级别（Ⅰ级与Ⅱ级、Ⅰ级与Ⅲ级）的Ktrans、Kep值差异均有统计学意义，而Ⅱ级与Ⅲ级的Ktrans、Kep值差异均无统计学意义，这与Ma 等［12］研究结果一致，均表明Ktrans具有较高的诊断敏感度和特异度，对良恶性病变的鉴别更有意义，而Ve在良恶性病变间的均值差异无统计学意义，这与许多学者［13-14］的研究结果一致。

定量DCE-MRI 除在乳腺疾病诊断方面有一定价值外，还可评估乳腺癌患者新辅助化疗的反应。Ah-See 等［15］研究认为，新辅助化疗2周后，Ktrans及Kep值降低，其中Ktrans预测病理无反应者的敏感度为94%，特异度为82%。Huang 等［16］使用基于Tofts 模型、扩展Tofts 模式和Shutter-Speed 模型的不同算法分析乳腺DCE-MRI 数据集时，大多数算法计算得到的Ktrans和Kep百分比变化值能够早期预测乳腺癌治疗反应。此外，当前多种基因标记物被开发应用于预测乳腺癌的预后和治疗效果，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体-2（Her-2）和细胞核相关抗原（Ki-67）等。不少学者［17-18］研究了DCE-MRI 定量参数与ER、PR、Her-2、Ki-67 表达的相关性，并通过DCE-MRI 的定量参数间接预测乳腺癌的生物学行为及预后。Liu 等［17］研究表明，Ktrans是乳腺癌患者组织学分级、淋巴结转移、ER、PR、Ki-67表达的最佳预测指标。Koo 等［18］研究显示，在组织学分级高、核分级高、ER 阴性和三阴性亚型乳腺癌中，Ktrans和Kep较高，而Ve值较低；肿瘤分化越差，恶性程度越高，相应的Ktrans、Kep值越高，提示乳腺癌预后不良率与复发率越高。DCE-MRI 定量参数在评估肿瘤血管生成、生物学行为及预后方面，具有明显的临床实用价值。但基于各种研究差异，DCE-MRI 定量分析对于乳腺病变的应用价值尚无统一标准，有待进一步研究。

2 T2*灌注成像

2.1 基本原理 GD-DTPA 是顺磁性物质，团注对比剂GD-DTPA 后，组织血管腔内磁敏感增加，干扰磁场均匀性，引起T2单一强度降低，降低程度与局部对比剂水平呈正相关。在恶性肿瘤中，新生血管数量多、密度高，单一强度明显下降，而良性肿瘤新生血管数量少，T2*WI 信号略降低。

2.2 临床应用 以往研究为保证足够的时间分辨力，通常先行T1WI 动态增强扫描，15 min 后选择病灶最大层面行单层动态的T2* 首过灌注成像。Kvistad 等［19-20］采用先行T1WI 增强扫描后行T2* 首次灌注成像的研究方法，结果显示，乳腺癌病灶在注药后30 s 内，最大信号强度下降率（MSIDR）为（31±15）%；而良性病灶为（9±7）%，若将鉴别良恶性肿瘤的MSIDR 阈值定为20%，其敏感度为79%，特异度为93%。表明T1WI 动态增强扫描后立即行T2*WI 首次灌注成像，可较基于T1WI 的任何一种方法更准确地鉴别乳腺良恶性肿瘤。Huang 等［21］研究亦表明，常规DCE-MRI 扫描诊断乳腺癌的敏感度达100.0%，特异度62.5%，结合T2* 首次灌注成像后，诊断乳腺癌的特异性可达100.0%。随着EPI 序列的发展，时间分辨力不断提高，T2* 首次灌注成像扫描由以往的单层发展成多层动态扫描，且在T1WI 动态增强扫描前进行扫描。赵金丽等［22］研究显示，乳腺良恶性肿瘤的MSIDR 分别为（8.13±7.10）%、（54.42±21.73）%。以MSIDR 20%作为诊断恶性肿瘤的阈值，T2* 灌注成像诊断乳腺癌的敏感度为91.7%，特异度为93.3%，准确率为92.3%。邓伟伟等［23］研究显示，T2* 灌注成像联合DWI 鉴别乳腺良恶性病变的敏感度达94.34%，特异度达90.32%，均高于单独使用2 种成像技术。另外，Zhang 等［24］研究显示，乳腺恶性病变T2*首过灌注成像MSIDR 显著高于良性病变，且在乳腺恶性病变中，MSIDR 值越高，微血管密度值越高，两者呈正相关性，同时血管内皮生长因子（VEGF）也与微血管密度呈正相关。Zhuang 等［25］研究也表明VEGF 高度表达的患者T2* 首过灌注MSIDR 和微血管密度高于低度表达患者。T2* 灌注成像MSIDR 与VEGF 表达、微血管密度值具有相关性，间接说明T2* 灌注成像可反映肿瘤血管的生成情况。

3 ASL 灌注成像

3.1 基本原理 ASL 灌注成像技术最早在1992 年由Detre 等［26］通过大鼠实验提出。其工作原理是利用射频脉冲对血液中的氢质子进行标记，标记后的动脉血流入成像平面后行灌注成像，此时采集的图像为“标记像”，包括流入组织的标记血流信号和原组织的静态血液信号；再对流入平面未标记的静态信号进行成像为“控制像”，将标记像与控制像减影便得到灌注像［27-28］。

根据标记方式不同，ASL 标记方法可分为连续式标记ASL、脉冲式ASL 及速度选择标记ASL 3 种：①速度选择标记ASL，基于流速而不是空间定位对自旋进行标记，目前被认为处于发展阶段［29］。②连续式标记ASL，使用的是单次长标记，SNR 高，但标记率低，硬件设备要求高［30］。③脉冲式ASL，使用单次短脉冲或有限次数的脉冲进行标记，标记率高，设备要求低，但SNR 较低。随着ASL 技术的发展，在连续式标记ASL 基础上出现了准连续式ASL，其使用1 000 或更多次的调制射频脉冲进行标记，综合了连续式标记ASL 与脉冲式ASL 的优点，拥有更高的标记效率和SNR［31］。且准连续式ASL 能兼容当前临床MRI 扫描设备上更常见的体线圈射频发射硬件［32］。所以，目前准连续式ASL 是临床上更为推荐的连续式ASL 标记方案［33］。

3.2 临床应用 ASL 作为一种无创、可重复性的灌注功能成像技术，已广泛应用于神经系统疾病的研究，在肾脏、胰腺、甲状腺、前列腺、肺组织等其他组织器官领域的研究也取得一定的进展，而在乳腺病变的诊断应用尚未见报道。Miho 等［34］通过对比研究发现乳腺恶性肿瘤ASL 灌注与CTPI 的参数值之间具有较好的相关性，提示ASL 灌注成像诊断乳腺癌具有可行性。Buchbender 等［35］成功地将ASL 技术应用于乳腺病变，初步结果显示，浸润性导管癌组织ASL 灌注平均值明显高于正常乳腺实质和浸润性小叶癌（均P＜0.05）。结果表明，ASL 灌注成像可用于鉴别浸润性导管癌与正常乳腺实质。

4 体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion -weighted imaging，IVIM-DWI）

4.1 基本原理 单指数DWI 上的信号衰减不仅受水分子扩散及组织结构的影响，还受随机结构毛细血管网络中血液微循环的影响。一些恶性病变具有高血管密度（明显的假扩散）和高细胞密度（受限的被动扩散）的特点，与DWI 信号衰减相反，可导致ADC 模型内的混淆，产生一种“伪扩散”效应。因此，Denis 等［36］首次提出了一种双指数数学模型量化IVIM 效应，超越了仅利用ADC 量化布朗扩散的单指数扩散模型。双指数模型计算公式如下：Sb/S0=（1-f）×exp（-bD）+f×exp［-b（D*+D）］。其中Sb为具有扩散梯度b 像素中的信号强度，S0为无扩散梯度像素中的信号强度；D 为慢扩散系数，剔除了灌注效应的影响，反映的是真正的扩散；f 为灌注分数，代表与微循环相关的分数灌注；D* 为快扩散系数，代表体素内微循环灌注相关扩散效应。采用分段法进行双指数分析，当b 值＞200 s/mm2时，灌注对信号强度的贡献降低，可由简化的线性拟合方程［Sb=S0×exp（-b×D）］计算得出D 值。在D 值固定的情况下，对所有b 值采用非线性回归算法计算D* 和f。在低b值时（0～200 s/mm2），微循环灌注 在ADC 值中所占的比例较大，信号强度反映的是毛细血管内的微循环；而随着b 值升高，ADC 值中微循环灌注所占比例逐渐减小，当b 值＞200 s/mm2，信号强度更能反映组织扩散率。

4.2 临床应用 Liu 等［37］研究表明，IVIM 提供了细胞密度和血管密度的单独定量测量。与ADC 值相同，D 值可用于乳腺良恶性病变的鉴别，具有较高特异性，其值越高，代表肿瘤细胞密度越大，恶性程度越高。乳腺恶性病变的f 值高于良性病变，高f 值意味着高的血管密度，也可提示恶性病变。因此，在乳腺良恶性病变鉴别中，较低的D 值结合较高的f值强烈提示恶性病变。在局部晚期乳腺癌患者中，Sigmund 等［38］研究发现肿瘤的平均灌注分数（fp）约为10%，fp与扩散系数（Dp、Dt）呈微弱的负相关；这符合典型的肿瘤微环境，即大量的新生血管（高fp）和缓慢的血流（低Dp）与细胞增生（低Dt）同时发生，且真实扩散系数比ADC 更能有效地鉴别肿瘤与纤维腺组织，与许多学者［39-40］研究结果一致。另外，利用IVIM 参数定量分析异质肿瘤微环境，研究其与乳腺癌组织学特征的关系，将有助于乳腺癌的诊断与治疗。Zhao 等［41］研究显示，高Ki-67 组较低Ki-67 组肿瘤组织ADCslow值降低，ADCfast值升高，而快速ADC值的分数与Ki-67 表达呈正相关，提示肿瘤增殖与血管生成增加有关。Lee 等［42］研究显示，乳腺导管内癌成分＜5%组的f 均值、第75 和第90 百分位数指标均显著高于乳腺导管内癌成分≥5%组，表明灌注率从良性到乳腺导管内癌再到侵袭性癌症逐渐增加。Cho 等［43］研究认为，在IVIM 参数集中，fp峰度和偏度及Dp峰度和偏度与ER 表达呈显著负相关，这说明fp和Dp可作为乳腺癌患者预后的评估指标，且IVIM 参数与预后因子的相关性较ADC 参数更显著。Kawashima 等［44］研究显示，Luminal-B 乳腺癌（Ki-67≥14%）的D 值明显低于Luminal-A（Ki-67＜14%），而两者间的f、D*值差异无统计学意义。可见，IVIM 可用于乳腺癌亚型的鉴别、肿瘤浸润程度的评估，以及乳腺良恶性病变的鉴别。其中，IVIM 所提供的f 值在一定程度上可体现组织的血管密度，有利于乳腺良恶性病变的鉴别与预后评估。

5 总结与展望

乳腺PWI 反映组织的微血管分布及血流灌注情况，可提供血流动力学信息。其中，较常应用的T1灌注成像对乳腺病变的分析已从半定量提高至定量水平，从而为乳腺病变的精准诊断提供了可能。基于研究技术、方法等不同，PWI 也有其自身的局限性，有待于今后更多的临床研究进一步证实。