NT增厚胎儿的染色体异常率及妊娠结局分析

燕 凤，徐 慧，李春艳，任菊霞，郑 娇，郭芬芬，陈必良，张建芳

(空军军医大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710032)

随着超声技术水平的不断提高，产前超声技术能够对胎儿的多种异常进行检测，通常孕11～13+6周测量孕期胎儿颈项透明层厚度(NT)，我国大多以NT≥3.0mm作为NT增厚的标准。据报道NT增厚与胎儿染色体异常相关，包括21三体、13三体、18三体、Turner综合征。其中NT增厚胎儿最为常见的染色体异常为21三体综合征，同时胎儿发生心脏结构畸形、胎死宫内、流产、其他结构畸形、基因疾病风险等也相应增加[1]。本文通过回顾性分析对184例单胎孕妇NT值测定，并对中孕早期11～13+6周孕妇NT≥3.0mm者进行超声监测及染色体核型分析，以探讨NT值与超声结构异常率、染色体异常率及不良妊娠发生率之间的相关性。

1研究对象与方法

1.1研究对象

研究对象来自于空军军医大学第一附属医院2014年12月至2017年6月184名经超声筛查提示胎儿NT异常的单胎孕妇，经过产前遗传咨询后进行胎儿染色体分析。病例资料中检查指征为异常生育史、血清学检测高风险、超声异常或合并其他疾病等。

1.2研究内容及方法

1.2.1 NT值测量

对184例孕周11～13+6周的单胎孕妇进行常规B超检测NT值，取胎儿自然屈度状态下的正中矢状切面，使图像只包括胎儿的头部及上胸，测量NT值(精确到0.1mm)。184例患者中胎儿NT 3.0～3.5mm者110例，NT 3.6～4.5mm者43例，NT>4.5mm者31例。

1.2.2羊水穿刺

受检者妊娠孕周均在18～36周，B超定位经腹部羊水穿刺取样，每次取材的羊水量为20～30mL，将新鲜的羊水移入L离心管1 500r/min离心5min，去上清液，留取沉淀物0.5mL，分别接种于两个培养瓶中，采用G显带法，进行羊水细胞染色体核型分析。另外10mL羊水用37℃预热好的氯化钾低渗18min用于荧光原位杂交(FISH)分析。

2结果

2.1 NT值异常患者染色体结果分析

184例NT≥3.0mm的胎儿中，检测出染色体异常16例，异常率为8.70%。其中21三体10例；性染色体异常3例，分别是2例47,XXX，1例47,XYY；结构异常3例，分别是1例46,XY,5p-，1例46,XY,t(21;21)(p11;p11):100%，1例46,XY,dup(15)(p11p13)。NT增厚胎儿中21三体的发生率最高。

NT 3.0～3.5mm胎儿染色体异常检出率为6.36%(7/110)，分别是6例21三体，1例47,XXX；NT 3.6～4.5mm胎儿染色体异常检出率为11.63%(5/43)，分别是1例46,XY,5p-，1例46,XY,dup(15)(p11p13)，1例47XYY和2例21三体；NT>4.5mm胎儿染色体异常检出率为12.90%(4/31)，分别是1例46,XY,t(21;21)(p11;p11):100%，1例47,XXX，2例21三体。见表1。

2.2 NT值异常者超声诊断结果

184例NT≥3.0mm的胎儿中，单纯NT值增厚的有93例，检测出染色体异常7例；21例母亲高龄合并NT增厚胎儿中检出染色体异常2例；23例NT增厚合并血清学筛查高风险者检测出1例46,XY,5p-和1例21三体。12例NT增厚合并心脏异常者检出染色体异常3例；4例NT增高合并淋巴系统异常者检出染色体异常1例；5例NT增厚合并发育异常者检测出1例21三体。10例NT增厚合并侧脑室增宽者检测出1例多态46,XY,1h+；4例NT增厚合并脉络膜囊肿者检测出1例多态46,XY,21p+；5例NT增厚合并异常生育史和11例NT增厚合并其它超声异常者都未检测出染色体异常。其中NT增厚合并心脏异常和NT增厚合并淋巴系统异常染色体异常检出比例最高，均为25.00%。NT异常合并超声异常情况见表2。

表1 NT测量值与胎儿染色体异常检出情况Table 1 NT measurement value and detection of fetal chromosomal abnormalities

表2 NT值异常情况、胎儿超声筛查结构异常情况及染色体检出情况Table 2 Abnormal NT value,abnormal fetal ultrasonic screening structure and staining examination results

2.3 NT增厚但染色体正常胎儿的妊娠结局

184例NT异常胎儿样本，其中染色体异常胎儿16例，16例都在妊娠中期终止妊娠。染色体正常158例，对这158例染色体正常胎儿进行了出生后跟踪随访，117例没有合并超声结构异常情况，41例为NT异常合并超声结构异常。其中117例NT异常没有超声结构异常并且染色体正常的胎儿，出生后随访发现健康胎儿112例，1例出生后伴随轻度脑积水，2例宫内死亡，2例孕妇选择终止妊娠。41例NT异常合并超声结构异常但染色体正常的胎儿，其中3例胚胎停止发育，1例出生后发现心脏发育异常，与产前超声结构一致，1例轻度脑积水，1例出生后发现为苯丙酮尿症，20例引产，15例胎儿健康。本研究中NT异常而染色体正常胎儿的不良妊娠发生率为4.27%(5/117)，其中NT 3.0～3.5mm的不良妊娠发生率为9.10%(10/110)，NT 3.6～4.5mm的不良妊娠发生率为27.90%(12/43)，NT>4.5mm的不良妊娠发生率29.00%(9/31)。NT 3.0～3.5mm的超声异常结构率为10.00%(11/110)，NT 3.6～4.5mm的超声异常结构率为39.53%(17/43)，NT>4.5mm的超声异常结构率为41.94%(13/31)，见表3。

表3 158例NT异常但染色体正常胎儿的妊娠结局 (n)Table 3 Pregnancy outcome in 158 fetuses with abnormal NT values and normal karyotype (n)

3讨论

3.1 NT厚度在筛查胎儿染色体异常中的作用

本研究共收集了184例NT增厚的病例，共检出染色体异常16例，染色体异常发生率为9.20%，其中21三体的异常发生率占62.50%。NT增厚与染色体异常存在明显相关性，尤其是21三体[2]，在临床上可将NT增厚与染色体异常相关性作为一个独立的预测染色体异常的指标。同时，本研究也显示染色体异常的检出率最高为21三体(62.50%)。NT增厚与染色体异常相关性的机制是因编码细胞外基质的多数蛋白质的基因位于13,18,21号染色体，21三体综合征、13三体综合征过度表达Ⅵ胶原蛋白，导致NT增厚，而18三体过度表达黏连蛋白[3]。根据NT增厚的形成机制得知唐氏综合征(21三体)胎儿颈部皮肤细胞外透明基质增加,细胞外液被大量吸附于透明基质的间隔内,使颈部皮肤发生海绵状改变，形成NT增厚[4]。相关研究表明,NT增厚胎儿染色体异常的发生率，随着NT增厚显著升高[5]。最近，国内也有研究报道，NT≥2.5mm、NT 2.5～2.9mm、NT 3.0～3.9mm、NT 4.0～5.9mm和NT>6.0mm各组胎儿染色体异常发生率分别为3.5%(3/87)、18.9%(35/190)、28.8%(32/111)、44.9%(31/69)[6]。我们的研究结果显示，NT 3.0～3.5mm染色体的异常检出率为6.36%，NT 3.6～4.5mm染色体的异常检出率为11.63%，NT>4.5mm染色体的异常检出率为12.90%，略低于文献报道，这与我们的样本构成及部分病例未行染色体检查有关。同时，我们的结果也显示，随着NT值的增厚而染色体异常率也显著增加。并且NT值越大，胎儿染色体异常率越高。

3.2胎儿NT增厚与超声异常和不良妊娠结局的关系

早孕期超声筛查NT增厚与胎儿心脏结构畸形、骨骼系统异常、淋巴系统发育不良、某些遗传综合征、自然流产及胎儿死亡等不良妊娠结局相关。早期研究发现，NT增厚胎儿比正常胎儿更容易出现心脏结构异常现象[7]。我们的研究中NT增厚合并超声异常胎儿中心脏异常最多，为12例，占29.27%(12/41)，其次为侧脑室增宽10例，占24.39%(10/41)。有研究表明，NT增厚而染色体正常的胎儿合并超声诊断异常主要包括胎儿心脏畸形、脑积水、多囊肾、全身水肿及宫内风疹病毒感染。这些都与NT的形成因素相关[8]。我们的研究显示NT增厚合并超声异常类型为：心脏异常、侧脑室增宽、脉络膜囊肿及淋巴系统异常等，与报道基本相符。同时我们的研究结果与国内外文献报道一致[6]，即胎儿的超声结构异常的发生率随着NT的增厚而增加，胎儿的染色体异常率也随着NT值的增高而增高。NT 3.0～3.5mm胎儿其超声异常结构率为10.00%(11/110)，NT 3.6～4.5mm的胎儿其超声异常结构率为39.53%(17/43)，NT>4.5mm的胎儿其超声异常结构率为41.94%(13/31)。

有研究表明，不良妊娠结局的概率随NT厚度的增加而增加[9]。同时我们的研究显示，随着NT值的增加，胎儿不良妊娠结局发生率也相应增高。NT 3.0～3.5mm、NT 3.6～4.5mm、NT>4.5mm胎儿的不良妊娠发生率为9.10%(10/110)、27.90%(12/43)和29.00%(9/31)。由此可见，NT≥3.5mm时，胎儿合并超声结构畸形率明显升高，因此在胎儿NT≥3.5mm时应首先进行超声检查以排除超声结构畸形，再进行介入性产前诊断排除染色体异常。

综上所述，NT增厚作为孕早期筛查染色体异常的重要指标，特别是在染色体数目异常的筛查中有重大提示价值。此外，NT厚度还可用于预测胎儿其他结构畸形和基因遗传性疾病[10]。同时，NT增厚可以作为胎儿染色体异常介入性产前诊断的重要超声筛查指标，NT厚度增加提示胎儿染色体异常的发病风险增加，不良妊娠的发生率也相应增加。