消炎痛和布洛芬口服及灌肠关闭早产儿动脉导管的疗效和安全性研究

包莉娜 李立新 黄宇婷

[摘要] 目的 觀察分别使用消炎痛、布洛芬口服及灌肠治疗早产儿动脉导管未闭（PDA）的疗效及安全性，探讨治疗早产儿PDA的有效方法。 方法 择取我院2016年6月～2019年5月NICU收治的症状性PDA早产儿80例，依随机数字表法分为布洛芬口服组、布洛芬灌肠组、消炎痛口服组、消炎痛灌肠组各20例。治疗3 d后，观察各组患儿动脉导管关闭情况。 结果 动脉导管闭合，布洛芬口服组15例（75.00%）、布洛芬灌肠组16例（80.00%），消炎痛口服组13例（65.00%），消炎痛灌肠组5例（25.00%），布洛芬口服组、布洛芬灌肠组、消炎痛口服组以及消炎痛灌肠组间比较动脉导管闭合率，差异有统计学意义（P<0.05）;四组患儿治疗过程中监测电解质、肾功、血小板、大便隐血试验、血清胆红素、凝血时间、血糖等生化指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）;四组患儿用药后无心率、血压、微循环改变，无少尿、大便隐血、皮下出血等改变，未发现喂养不耐受、NEC、肠穿孔等不良反应。 结论 在早产儿动脉导管未闭的治疗过程中使用布洛芬口服或灌肠的治疗方式，能够有效关闭动脉导管，而布洛芬灌肠法可以减少药物对胃黏膜的刺激，值得推广应用。

[关键词] 新生儿;布洛芬;消炎痛;动脉导管未闭

[中图分类号] R722.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）31-0096-04

Efficacy and safety of indomethacin and ibuprofen oral and lavation in closing ductus arteriosus in premature infants

BAO Li'na   LI Lixin   HUANG Yuting

Department of Neonatology， Guangzhou Baiyun District Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou   510400， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy and safety of indomethacin， ibuprofen oral and lavation in the treatment of PDA in preterm infants， and to explore an effective method for the treatment of PDA in premature infants. Methods 80 premature infants with symptomatic PDA who were admitted to the NICU from June 2016 to May 2019 were enrolled. The patients were divided into the ibuprofen oral group， the ibuprofen lavation group， the indomethacin oral group  and the indomethacin lavation group， according to the random number table method. 20 cases of indomethacin enema group. After 3 days of treatment， the patent ductus closure was observed among the groups. Results There were 15 patients（75.00%） in the ibuprofen oral group， 16 patients（80.00%） in the ibuprofen lavation group， 13 patients（65.00%） in the indomethacin oral group， and 5 patients（25.00%） in the indomethacin lavation group in terms of patent ductus closure up. The rates of arterial catheter closure among the ibuprofen oral group， the ibuprofen lavation group， the indomethacin oral group， and the indomethacin lavation group were significantly different（P<0.05）. There were no significant differences in the electrolyte， renal function， platelet， fecal occult blood test， serum bilirubin， clotting time， blood glucose， etc monitored in four groups during treatment（P>0.05）. There were no changes in heart rate， blood pressure and microcirculation changes， oliguria， fecal occult blood， subcutaneous hemorrhage in the four groups of children after medication. And no adverse reactions such as feeding intolerance， NEC， and intestinal perforation were found. Conclusion The use of ibuprofen oral or lavation in the treatment of patent ductus arteriosus in premature infants can effectively close the patent ductus， and ibuprofen lavation can reduce the stimulation of gastric mucosa， which is worthy of popularization and application.

[Key words] Neonate; Ibuprofen; Indomethacin; Patent ductus arteriosus

动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）是早产儿最常见的先天性心脏病，而在出生体重<1200 g早产儿群体中，PDA发病率甚至可达80%左右，可导致早产儿重要器官血液灌流量不足，若未能及时诊断或治疗，可产生一系列不良后果，比如常可诱发或促进充血性心衰、慢性肺疾病、颅内出血和坏死性小肠结肠炎（Necrotizing Enterocolitis，NEC）等疾病的发生发展，是影响早产儿存活和后遗症发生率的主要原因之一[1-2]。而及时治疗PDA可减少上述并发症发生，目前国内对早产儿PDA药物治疗的相关资料较少，而且药物治疗早产PDA的给药时间、方法、剂量也不统一，且口服、灌肠给药治疗的疗效比较较少。本研究以2016年6月～2019年5月期间本院收治的PDA早产儿80例为观察对象，通过消炎痛、布洛芬口服及灌肠等给药方法，探讨其疗效及安全性，从而为优化PDA治疗方案提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

择取我院2015年6月～2019年5月新生儿重症监护中心（Neonatal intensive care center，NICU）收治的症状性PDA早产儿80例，依随机数字表法分为4个治疗亚组，布洛芬口服组（20例）、布洛芬灌肠组（20例）、消炎痛口服组（20例）、消炎痛灌肠组（20例）。四组患儿的性别、平均胎龄、体重等基本资料比较，组间数据差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。四组基本资料见表1。纳入标准：胎龄<35周，出生体重<2000 g，出现PDA症状，胸部X线提示肺充血、心脏增大，经彩色多普勒超声心动图证实为PDA[3]。具有血流动力学意义PDA的诊断标准[4]：PDA导管内径>1.5 mm，伴有以下临床表现之一：心脏杂音、心动过速、呼吸增快、脉压增大、低血压、水冲脉、心脏杂音。排除标准：先天畸形，肾功能不全，血小板<60×109/L，有出血倾向、NEC的患儿[5]。

1.2 治疗方法

四组均给予限制液量、静脉营养等常规治疗。所有患儿均于生后第5天经过心脏彩超明确诊断为动脉导管未闭，且有相关症状。每剂药物间隔时间为24 h，完成第3剂后24 h做心脏彩超，不闭合则视为无效[6]。用药时需每日监测尿量、血糖、电解质、肾功、血小板、大便隐血试验、血清胆红素等指标[7]。其中，心脏彩超检查仪器GE VIVID-i、Philips IE elite彩超机，且配备儿童专用检查探头;并采用武汉明德生物全自动化学发光免疫分析仪（型号CF10）、英诺华HB-7501全自动血常规分析仪、济南兰洁生物技术LJ-2000大便常规分析仪、优利特尿液分析仪（URIT-500B）参与指标检验分析。四组布洛芬、消炎痛治使用方案如下。

1.2.1 布洛芬口服组  剂量：首剂10mg/kg，第2、3天均为5 mg/kg。方法：将所需药物用生理盐水稀释至2 mL，禁食的患儿予胃管注入胃内;已开奶的患儿用奶嘴喂饲，为避免药物对胃黏膜损害可在喂奶同时喂药。

1.2.2布洛芬灌肠组  药物使用剂量同布洛芬口服组。方法：用2～3 mL温生理盐水稀释药物，选取较细肛管，插入肛门约5～7 cm，用注射器将药物缓慢推入。导管拔出后，轻柔按揉肛门处，以利药物吸收。

1.2.3 消炎痛口服组  0～7 d者，首剂0.2 mg/kg，第2、3剂0.1 mg/kg;大于7 d者，3次剂量均为0.2 mg/kg。每剂间隔24 h;禁食的患儿将消炎痛片予生理盐水稀釋至2 mL后用胃管注入胃内;已开奶的患儿用奶嘴将稀释药物喂饲，为避免药物对胃黏膜损害可在喂奶同时喂药。

1.2.4 消炎痛灌肠组  消炎痛灌肠组：剂量同口服组。方法：用2～3 mL温生理盐水稀释药物，选取较细肛管，插入肛门约5～7 cm，用注射器将药物缓慢推入。导管拔出后，轻柔按揉肛门处，以利药物吸收。

1次/d，连续给药3 d为1个疗程;在治疗期间需控制进出液体量。

1.3 观察指标

①按照闭合、未闭合记录四组患儿治疗后的导管闭合情况，对比四组PDA闭合及未闭合数据差异。②记录四组患儿治疗后的生化指标，按照Na+、K+、肌酐、尿素氮、血糖、胆红素及血小板进行统计，并比较平均值。③记录四组患儿用药治疗期间出现的不良反应，按照心率、血压及微循环改变、少尿、大便隐血、皮下出血、喂养不耐受、NEC及肠穿孔等进行统计，分析组间数据差异。

1.4 统计学分析

应用SPSS 19.0 统计学软件进行分析，计数资料以[n（%）]表示，多组间计数资料比较采用χ2检验;计量资料以（x±s）表示，多组间计量资料比较采用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组动脉导管关闭情况比较

布洛芬口服组闭合15例，未闭合5例;布洛芬灌肠组闭合16例，未闭合4例;消炎痛口服组闭合13例，未闭合7例;消炎痛灌肠组闭合5例，未闭合15例。关闭情况组间比较：布洛芬口服组、布洛芬灌肠组、消炎痛口服组以及消炎痛灌肠组动脉导管闭合率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2四组患儿治疗后生化指标比较

治疗后，布洛芬口服组、布洛芬灌肠组、消炎痛口服组以及消炎痛灌肠组生化指标水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 不良反应

四组患儿用药后无心率、血压、微循环改变，无少尿、大便隐血、皮下出血等改变，未发现喂养不耐受、NEC、肠穿孔等不良反应。

3 讨论

诸多文献资料表明[8-10]，动脉导管大多在生后10～15 h内发生功能性关闭，约80%婴儿于生后3个月，95%于生后1年完成解剖上的关闭，而影响动脉导管关闭的生理性因素主要包括肺部扩张、氧含量增加、体循环阻力提升、肺血管阻力下降及前列腺素水平降低等。因早产儿动脉导管壁发育不成熟，或管壁薄、管腔大等情况的出现，使得动脉导管无法重塑及及时关闭，是早产儿最常见的先天性心脏病。动脉导管持续开放，并产生病理生理改变，常可诱发或促进充血性心衰、慢性肺疾病、颅内出血和坏死性小肠结肠炎（NEC）等的发生发展，故及时治疗PDA可减少上述并发症发生[11-12]。不仅如此，早产儿激肽酶原及缓激肽系统尚未发育成熟，且氧敏感度较低，对血管舒张因子敏感性提升，使早产儿动脉导管正常收缩受到影响，造成动脉导管不关闭。

此外，呼吸窘迫综合征在早产儿群体中并不少见，多利用肺表面活性物质进行治疗，但由于PDA的存在，其治疗效果很容易受到影响，待其呼吸有所改善后，肺动脉压力随之降低，但此时能够出现大量左向右分流，造成心力衰竭及呼吸困难情况进一步恶化，特别严重者，甚至无法脱离机械通气。目前国内外相关的临床研究均显示，消炎痛和布洛芬口服治疗早产儿动脉导管未闭有良好的效果，张可刚等[13]、丁斌[14]均有用消炎痛及布洛芬治疗早产儿PDA报道，但采用两者口服和灌肠治疗并比较疗效的报道较少。其中，消炎痛及布洛芬均为动脉导管保守治疗中的初始药物，二者均属于COX抑制剂，可经由降低PG合成促使动脉导管关闭。本研究分为四个亚组治疗进行观察分析，布洛芬口服组、布洛芬灌肠组、消炎痛口服组以及消炎痛灌肠组间比较动脉导管闭合率，数据差异存在统计学意义（P<0.05），且以布洛芬灌肠组动脉导管闭合率最高，其次为布洛芬口服组;而治疗后，四组生化指标数据差异无统计学意义（P>0.05）;四组治疗方案对生化指标的影响效果相当。

布洛芬与吲哚美辛均属于前列腺素合成酶抑制剂，能有效抑制机体合成前列腺素，降低血中前列腺素水平，促进动脉导管弹力层平滑肌收缩，进而增加动脉导管闭合的可能性[15-16]。口服消炎痛及布洛芬关闭动脉导管均有良好的效果，因本研究样本量少，未发现有胃肠道、血液系统、腎功能、神经系统等不良反应，但它们的副作用有见报道，消炎痛可诱发肾功能障碍、电解质异常、消化道出血等不良反应，布洛芬口服亦有NEC和少尿、血尿素氮升高的报道[17-18]。药物保留灌肠可以避免口服时所引起的胃肠道反应，安全性较好，给药内直肠压力缓慢增高，利于药物保留及吸收，由于齿状线以上黏膜和直肠黏膜下均有丰富的静脉丛，加之新生儿肠壁薄，通透性强，注入药物后可直接入血，不被肝脏破坏及胃酸作用，可迅速发挥作用[19-22]。本研究中经布洛芬灌肠治疗后，动脉导管未闭患儿的动脉导管关闭率达80.00%，体现了良好的治疗效果，且治疗中未发现明显不良反应，比如肾功能、电解质、胆红素、血小板、血糖等生化指标均无异常。

综上所述，布洛芬灌肠治疗给药方法简单，价格低廉，治疗早产儿动脉导管未闭安全、有效，且能避免肾功能障碍、电解质异常、NEC等的发生，加快早产儿发育过程，减少早产儿住院时间，减轻家属经济负担，值得被广大新生儿科医生临床推广使用，但更多的经验有待于进一步临床观察和总结。

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（收稿日期：2019-07-05）