尿毒清颗粒治疗慢性肾脏病的研究进展

陈丽梅,赵玉丹,王婷婷,黄贝贝,刘孝琴

(牡丹江医院附属红旗医院，黑龙江 牡丹江 157011)

CRF的病因主要有慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化、肾小管间质疾病等，是各种CKD发展的最终阶段，主要的临床表现为多个系统功能失调和并发症。晚期缺乏治疗方案，以肾脏替代治疗为主，治疗周期较长，且治疗费用高，治疗效果欠佳，给患者及家庭带来沉重的负担。为了改善CKD的治疗，我们需要引入新的策略和方法来阻断肾脏疾病发展的多种机制[1]，其中中药制剂尿毒清颗粒起到很好的补充作用，通过体内外实验，研究人员检测了尿毒清颗粒的多靶点肾保护机制，具有降低尿蛋白排泄，提高血浆蛋白，减轻氮质血症，改善肾功能，调节脂质代谢，抑制肾脏纤维化等作用[2]。

1 尿毒清颗粒有效控制CKD发展的危险因素

1.1 减少蛋白尿蛋白尿既是肾脏疾病进展的危险因素，也是病因，应予积极治疗。蛋白尿>1.0g/d的患者发展成CKD是蛋白尿<1.0g/d患者的9.4倍[3]，蛋白量与发展至终末期肾病的风险呈线性关系，如CRF的常见原因糖尿病肾病患者，一旦出现蛋白尿，肾功能进行性减退直到终末期肾病。临床研究表明尿毒清颗粒可降低尿蛋白[4]，从而延缓肾脏病进展。

1.2 调节脂质代谢慢性肾脏病患者主要表现为高脂血症，多数表现为轻到中度高油三酯血症，有些患者表现为血浆低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇(TC)、瘦素(LP)水平升高，高密度脂蛋白(HDL)水平降低，过量的脂质沉积刺激泡沫细胞的生成，致动脉粥样硬化，引起肾小球硬化及肾小管间质损伤[5]，是CRF渐进性发展的危险因素，同时也是心血管疾病发生的独立危险因素，尿毒清可改善CRF患者脂质代谢，有效降低TG、TC、LDL、LP，增加HDL，对延缓肾脏疾病的进展、降低心血管事件发生有重要作用[2]。

1.3 清除尿毒症毒素蓄积尿毒症毒素是由于残余肾单位减少，不能充分排泄体内代谢废物或降解某些激素、肽类等，在体内蓄积并引起各种症状和体征。维持性透析患者体内中分子毒素蓄积，包括β2-微球蛋白、LP、甲状旁腺激素(PTH)等，它们的蓄积与CRF远期并发症相关，如尿毒症脑病、内分泌紊乱、细胞免疫低下等。其中CRF患者皮肤瘙痒与皮肤感受器受到毒性产物刺激及与继发性甲状旁腺功能亢进具有很大关系。尿毒清颗粒可纠正CRF维持性血液透析患者钙磷代谢紊乱，降低PTH水平，尽管高通量血液透析能有效清除中、大分子物质，但单独给予高通量血液透析对皮肤瘙痒症状改善不明显，联合应用尿毒清颗粒及低频度血液灌流后症状改善明显，且3个月内复发率低，有效缓解临床症状[6]。

1.4 改善机体代谢紊乱CRF患者肾脏排泄和代谢功能减退，导致水、电解质和酸碱平衡失调。由于高磷血症、钙分布异常和血管保护性蛋白缺乏而引起血管钙化，在心血管病变中起着重要作用，是引发终末期肾病死亡的常见原因。高血磷与血钙结合成磷酸钙沉积于软组织，导致软组织异常钙化，并使血钙降低，抑制近曲小管产生骨化三醇(1,25-(OH)2D3)，刺激甲状旁腺分泌PTH。低钙血症、高磷血症、1,25-(OH)2D3缺乏等可引起继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良。腹膜透析患者钙磷代谢紊乱突出，多数伴有主动脉钙化，表明腹膜透析对磷不能有效清除。腹膜透析患者联用尿毒清颗粒可降低高磷血症及高同型半胱氨酸(Hcy) 血症、减低PTH及 LP水平，有效改善生活质量[2]。

1.5 改善贫血肾性贫血主要是由于肾脏促红细胞生成素(EPO)产生减少或EPO受体信号通路失活所致，严重的贫血会加重肾功能损害。CKD大鼠检测出EPO水平异常升高，但仍处于贫血状态，推测贫血原因可能与EPO受体信号通路下游的功能障碍和/或对EPO的反应性降低有关[7]。EPO信号通路主要包括janus蛋白酪氨酸激酶2(JAK-2)通路，细胞外信号调节激酶(ERK)通路和磷脂酰肌醇3激酶/ Akt(PI3K/Akt)通路。PI3K/Akt，ERK以及受体相关的Janus家族酪氨酸激酶(JAK/STAT)信号通路的成员等，是EPO受体信号通路的下游介质。尿毒清颗粒可降低肾切除大鼠肾脏ERK的磷酸化，调节EPO受体信号通路[8]。另一项研究表明，CKD大鼠肾脏中STAT 3和STAT 5的激活受到抑制，尿毒清颗粒可以剂量依赖性地逆转这种作用，提示尿毒清颗粒可能通过重新激活EPO信号通路的下游介质来减轻贫血[9]。

2 尿毒清颗粒治疗CKD的机制

2.1 抑制氧化应激反应氧化应激状态下的肾脏产生局部炎症反应、肾脏血流动力学发生紊乱导致肾小球最终硬化。一项研究中发现CRF大鼠细胞凋亡数明显增多[10]，线粒体具有自我复制和再生的能力以维持代谢平衡和能量需求，损伤的线粒体会受到氧化应激、缺氧和细胞因子的刺激，导致线粒体无法再生并且提供足够的能量时细胞就会凋亡。超氧化物歧化酶(SOD)在减少细胞氧化应激损伤方面，作为关键酶具有保护和清除自由基作用。谷胱甘肽(GSH)能帮助机体维持免疫系统的正常功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。尿毒清及其有效成分大黄制剂可提高SOD、GSH活性，减轻线粒体受损、细胞凋亡，从而缓解肾组织中氧化应激损伤。

2.2 抑制肾小管上皮细胞-间充质细胞转化转化生长因子-β1促进肾小管萎缩和肾间质纤维化的发展，在原发性和继发性肾脏病局部肾小管间质中的表达明显增加，使细胞外基质(ECM)过度表达，是引起肾纤维化程度最大的细胞因子。尿毒清延缓肾脏纤维化的机制与降低肾组织中TGF-β1的表达从而减少 ECM 的沉积密切相关。经典的肾纤维化相关因素包括Ⅲ型前胶原肽(PCIII)，Ⅳ型胶原(COLIV)，层粘连蛋白(LN)和纤维连接蛋白(FN)。研究表明，尿路梗阻大鼠模型早期给予尿毒清颗粒，肾组织切片显示炎症细胞、FN表达量及TGF-β1表达量较对照组少，肾间质纤维化较轻，表明尿毒清颗粒可以通过减轻炎症反应和减少TGF-β1分泌而使转分化的肾脏细胞减少[11]。另一项研究表明，尿毒清颗粒可降低血清PCIII、COLIV、LN和FN水平，发挥抑制肾脏纤维化作用，从而发挥肾脏保护功能[9]。

2.3 对细胞因子和生长因子作用肾间质纤维化主要表现为ECM积聚、单核细胞和巨噬细胞浸润、成纤维细胞增殖分化和肾小管萎缩，并涉及多个内在复杂的信号通路、多种细胞因子共同参与。

2.3.1 调节TGF-β1/Smad信号转导通路 转化生长因子-β受体传递调节细胞内Smad通路的信号，其中Smad2和Smad3参与肾纤维化的作用尤为显著。尿毒清颗粒既可通过调节TGF-β信号通路来减轻或抑制肾纤维化，也可通过抑制磷酸化Smad3的表达来调节TGF-β/Smad信号通路，同时增强Smad7的表达及抑制Smad2、Smad3的激活和功能[9]，从而减轻肾脏纤维化。

2.3.2 调节TGF-β1/p38MAPK信号转导通路 在肾小管上皮细胞中，p38MAPK通路是转化生长因子-β1诱导上皮向间充质转化的主要介导因子，当被激活时，该通路可直接增加α-平滑肌细胞肌动蛋白(α-SMA)的合成，激活Smad通路并沉积过量基质，最终诱导纤维化。尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病可显著下调 TGF-β1、p38MAPK，证明TGF-β1/p38MAPK 信号转导通路被尿毒清颗粒抑制[4]。

2.3.3 解除TGF-β1持续表达 TGF-β1使ECM 过度表达,导致肾脏纤维化,尿毒清延缓肾脏纤维化的机制与降低肾组织中TGF-β1的表达从而减少 ECM 的沉积密切相关。一项研究表明,TGF-β1 的促纤维化作用由结缔组织生长因子(CTGF)介导，CTGF可调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉积[12]。骨形态发生蛋白-7(BMP-7)是TGF-β1超家族成员之一，是重要的抗纤维化因子，可抑制肾小管上皮间质转化及足细胞损伤。尿毒清颗粒可调节 CTGF和 BMP-7分泌平衡，改善肾脏纤维化[13]。

2.4 保护残余肾单位根据原发疾病的不同，CKD患者估算的肾小球滤过率(eGFR)每年下降2～10mL/(min·1.73m2)。据报道，RAS阻滞剂和降压药治疗糖尿病肾病患者，其eGFR每年下降5～6mL/(min·1.73m2)[1]。同样，用于非糖尿病肾病伴有显著蛋白尿患者，eGFR每年下降6～8mL/(min·1.73m2)。在一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究中表明，尿毒清颗粒治疗48周后，eGFR的降低率为每年2.3mL/(min·1.73m2)，效果明显优于RAS阻滞剂[14]，有效地延缓了中重度肾功能不全患者CKD的进展，明显改善生活质量。

3 讨论

CRF病情复杂，需综合施治，多法并进。尿毒清颗粒联合西药治疗早中期慢性肾功能衰竭，增大患者的治疗有效率，无严重不良反应，且展现其独到的优势。研究结果显示阿托伐他汀联合尿毒清颗粒治疗糖尿病肾病维持性血液透析能明显降低患者微炎症因子水平[15]。且高通量血液透析联合尿毒清颗粒能够更好改善糖尿病肾病血液透析患者营养不良[16]。除传统口服治疗外，尿毒清颗粒也可经过灌肠发挥作用，药物直接作用于肠道黏膜，避免首关效应，有助于药物的吸收，促进药物尽快发挥疗效，同时药液还可以刺激肠黏膜，提高周围毛细血管通透性，有助于氮物质及毒素排出体外。尿毒清颗粒保留灌肠降低氮质血症，延缓肾功能恶化，且该颗粒兼有修复肠黏膜、调节肠道菌群的作用，有利于体内毒素的清除[17]。

尿毒清颗粒具有通腑降浊、健脾利湿、活血化瘀等功效，可用于慢性肾功能衰竭，氮质血症期和尿毒症早期、中医辩证属脾虚血瘀症者。目前已有研究人员从尿毒清颗粒中提取了几种有效的生物活性成分，包括大黄素、黄芪和丹酚酸A[18]，大黄素能调节脂多糖诱导的Toll样受体4，降低肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6的表达。大黄素还通过抑制树突状细胞的分化和成熟，增加调节性T细胞的数量，发挥抗炎作用。黄芪兼具抗炎、抗纤维化作用，减少尿蛋白排泄，降低炎症因子水平[19]。丹酚酸A已被证明具有血管保护作用，研究表明，含有丹酚酸A的复方丹参滴丸能预防急性冠状动脉综合征患者因造影剂引起的肾病，在体外具有抑制系膜细胞增殖和改善阿霉素肾病症状的作用[20]。

尿毒清颗粒自上市以来，越来越多的基础研究和临床研究均证实尿毒清颗粒在治疗CKD的可行性，可以改善肾功能、降低蛋白尿、改善钙磷代谢紊乱、缓解抗氧化应激及微炎性反应状态作用，值得临床推广。