重复经颅磁刺激与艾司西酞普兰治疗帕金森伴抑郁状态的疗效及机制研究

孙 华 王泽帅 曾 芳 贾新州

郑州大学附属郑州中心医院神经内科，河南 郑州 450007

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以运动障碍(运动机能减退、僵硬、静息性震颤和姿势不稳定)为特征的疾病，而且表现出广泛的非运动障碍。研究表明，90%～95%的PD患者在早期阶段会表现出抑郁症状[1-3]；40%～45%的PD患者会伴发抑郁症[4-5]；且PD患者抑郁症的患病率是同龄、同性别其他致残性疾病患者的2.5倍[6]，因此抑郁症是PD患者最常见的精神障碍之一。研究表明，PD伴抑郁与运动症状的严重程度无关，但会恶化患者认知功能、降低患者生活质量，并导致残疾[7-14]。然而，目前对PD伴抑郁症往往不能尽早识别，且治疗不当[15-16]，而且参与PD伴发抑郁症的病理生理学机制也尚不明确[17]。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulate，rTMS)是对某一特定皮质给予重复刺激，通过改变大脑皮质的局部电活动而发挥治疗作用。近年来，有大量关于rTMS治疗PD伴抑郁症的研究，为探讨rTMS治疗PD伴抑郁症的机制提供了可靠依据[18-22]。研究发现，左侧背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)高频rTMS对PD伴抑郁症患者具有良好的疗效[23]。

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotro-phic factor，BDNF)是生长因子类神经营养因子家族的一员，在各种神经发育和神经生理过程中发挥重要作用。有研究发现在PD伴抑郁症患者血清中BDNF的水平与正常对照组相比明显降低[24-26]。本研究拟通过比较rTMS与SSRI类抗抑郁药物艾司西酞普兰治疗PD伴抑郁症患者的疗效，并检测外周血BDNF mRNA的表达量，从而探讨rTMS治疗PD伴抑郁的疗效及可能作用机制。

1 资料与方法

1．1一般资料收集2018-02-2019-02在郑州大学附属郑州中心医院就诊的60例帕金森伴抑郁症患者，随机分为rTMS组、艾司西酞普兰组及rTMS +艾司西酞普兰组，每组20例。另设健康对照组20例。3组及正常对照组之间的一般资料比较，性别、年龄、受教育年限方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，病程、Hoehn-Yahr 分期(H-Y分期)比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。所有患者均符合英国脑库帕金森病的诊断标准。抑郁症符合美国精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-V)中抑郁症的诊断标准[27]；汉密尔顿抑郁17项量表(HAMD-17)总得分超过17分。排除脑炎、脑血管病及药物所致的帕金森综合征，排除其他严重躯体疾病的患者；排除使用精神活性物质的患者。本项研究通过伦理委员会同意，参与者均需签署知情同意书。

1．2方法

1．2．1 治疗方法：3组均给予常规抗帕金森病药物治疗；rTMS组在常规治疗基础上给予rTMS，采用依瑞德公司生产的rTMS仪，刺激部位为左侧DLPFC，刺激频率10 Hz，100%运动阈值，刺激时间3 s/序列，间隔20 s，持续30个序列/次，每周治疗5 d；艾司西酞普兰组在常规治疗基础上给予口服艾司西酞普兰，平均20 mg/d；rTMS+艾司西酞普兰组在常规治疗基础上同时给予rTMS及口服艾司西酞普兰治疗，疗程均为4周。

1．2．2 UPDRS及HAMD-17量表评分：分别于治疗前、治疗后进行UPDRS 及HAMD-17量表评分。UPDRS量表主要包括精神行为情绪(UPDRSⅠ)、日常生活活动能力(UPDRSⅡ)及运动功能(UPDRSⅢ)，分值越高反映帕金森患者疾病症状越严重。HAMD-17主要对患者抑郁情绪进行评估，患者的抑郁程度与分值呈正相关。

1．2．3 外周血BDNF mRNA表达水平检测：分别在治疗前后采取3组及健康对照组静脉血，采用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝。提取总RNA，然后以总RNA为模板，逆转录成cDNA(RT-PCR Kit逆转录试剂盒)。采用荧光定量PCR方法检测BDNF mRNA的表达量。BDNF引物：上游引物：5′-ATCCACTGAGCAAAGCCGAAC-3′；下游引物：5′-CAGCCTTCATGCAACCGAAGTA-3′。以GAPDH为内参比较CRHr1 mRNA的表达量，GAPDH引物：上游引物：5’-TGTGAAGCTCATTTCCTGGTATG-3’，下游引物：5’-AGGGCCTCTCTCTTGCTCTC-3’。反应条件：95 ℃ 10 min，后95 ℃ 15 s，56 ℃ 30 s，72 ℃ 15 s，共39个循环。

2 结果

2．13组治疗前后UPDRS评分比较分别于治疗前后进行UPDRS量表评分，结果发现治疗前3组组UPDRSⅠ(F=0.235，P=0.791)、UPDRSⅡ(F=0.006，P=0.994)和UPDRSⅢ(F=0.152，P=0.859)评分均无明显差异。治疗4周后，3组UPDRSⅠ(rTMS组：t=4.626，P=0.000；艾司西酞普兰组t=3.442，P=0.003；rTMS+艾司西酞普兰组：t=3.329，P=0.004)、UPDRSⅡ(rTMS组：t=2.863，P=0.01；艾司西酞普兰组t=3.865，P=0.001；rTMS+艾司西酞普兰组：t=5.662，P=0.000)和UPDRSⅢ(rTMS组：t=5.119，P=0.000；艾司西酞普兰组t=5.976，P=0.000；rTMS+艾司西酞普兰组：t=8.377，P=0.000)评分均有所下降，与治疗前相比差异有统计学意义。在治疗后3组组中rTMS+艾司西酞普兰组UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分下降最为明显，与rTMS组和艾司西酞普兰组相比差异有统计学意义(UPDRSⅡ：F=4.917，P=0.011；UPDRSⅢ：F=5.486，P=0.007)。见表2。

2．23组治疗前后HAMD评分比较分别于治疗前后进行HAMD-17量表评分，结果发现治疗前3组组与正常对照组相比HAMD评分均较高，差异有统计学意义(F=124.576，P=0.000)。治疗4周后，3组的HAMD评分均明显下降，与治疗前相比差异均有统计学意义(rTMS组：t=4.709，P=0.000；艾司西酞普兰组t=7.894，P=0.000；rTMS+艾司西酞普兰组：t=12.023，P=0.000)，但与正常对照组相比仍较高，差异有统计学意义(F=89.18，P=0.000)。治疗后3组间HAMD评分比较均具有统计学差异(F=24.972，P=0.000)，其中rTMS+艾司西酞普兰组HAMD评分下降最明显。见表3。

2．33组治疗前后BDNFmRNA表达量比较分别于治疗前后检测正常对照组与3组的外周血BDNF mRNA表达水平，结果发现治疗前3组组外周血BDNF mRNA表达水平明显低于正常对照组，差异有统计学意义(F=12.012，P=0.000)。治疗后3组外周血BDNF mRNA表达水平与治疗前相比明显增加，差异有统计学意义(rTMS组：t=-2.627，P=0.034；艾司西酞普兰组t=-2.743，P=0.029；rTMS+艾司西酞普兰组：t=-3.338，P=0.012)；但与正常对照组相比仍较低，差异有统计学意义(F=3.346，P=0.033)。见表4。

表1 一般资料比较

表2 3组治疗前后UPDRS评分比较分)

表3 3组治疗前后HAMD评分比较分)

表4 3组治疗前后BDNF mRNA表达量比较

3 讨论

PD伴抑郁是一种常见且病因复杂的神经精神疾病，目前，针对PD伴抑郁患者抑郁症状的治疗主要以SSRI类及三环类抗抑郁药为主，然而仍有部分患者对抗抑郁药物治疗疗效不佳。rTMS是一种非侵入性脑部神经刺激的方式，主要通过重复、连续的长时程刺激达到累积效应，因其不良反应小，患者依从性较好，从而广泛应用于神经精神疾病的治疗。既往的一项研究显示，给予PD伴抑郁患者双侧DLPFC低频率0.5 Hz的磁刺激，其HAMD及Beck抑郁量表(Beck depression inventory，BDI)评分均明显下降[28]。在另一项研究中，给予PD伴抑郁患者左侧DLPFC高频率10 Hz的磁刺激，亦得到相似结果[29]。本研究发现，rTMS与艾司西酞普兰治疗4周后，3组的UPDRSⅠ、UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分均下降，其中rTMS+艾司西酞普兰组UPDRSⅡ及UPDRSⅢ评分下降最为明显，这可能归因于给予PD患者的常规治疗及rTMS或(/和)艾司西酞普兰的共同作用所致，表明rTMS与艾司西酞普兰可能作为一种辅助治疗手段来缓解PD患者的症状。而且治疗4周后，3组HAMD评分均明显下降，表明这两种治疗手段均能明显缓解PD患者的抑郁症状，同时给予rTMS和艾司西酞普兰药物治疗疗效优于单独给予rTMS，或者药物治疗。本研究结果进一步证实rTMS具有治疗PD伴抑郁症的作用，特别是可以作为一种辅助治疗手段。

BDNF被认为是抑郁症发病的主要生物学标志之一。BDNF广泛分布于与应激及情绪调节的脑区，包括前额叶皮层、海马、下丘脑、杏仁核等[30-32]。研究表明，抑郁症患者的血液、脑脊液中BDNF的含量均低于正常健康人[33-35]。动物实验结果表明，与正常对照组相比，应激大鼠海马BDNF的mRNA及蛋白含量降低[36，37]。也有大量研究表明，PD动物模型大脑中BDNF的表达发生变化，在PD动物模型大脑黑质区BDNF mRNA及蛋白的表达均降低[38]。既往研究还表明，PD伴抑郁患者外周血中BDNF的表达水平下降，而且与PD患者抑郁程度相关[39-41]。本研究结果与既往研究结果一致，无论是单独给予rTMS或者艾司西酞普兰药物治疗，还是同时给予这两种治疗手段后，患者外周血BDNF mRNA的表达有所上升，但未恢复至正常水平，表明rTMS和(/或)艾司西酞普兰药物治疗可以改变患者外周血BDNF mRNA的表达水平，从而改善患者症状。

本研究进一步表明了rTMS治疗可以作为一种重要的辅助治疗手段来治疗PD伴抑郁症，而且可以改变BDNF mRNA的表达量变化，从机制方面研究了BDNF可能参与了抑郁症的发生、发展，可将BDNF当做研究PD伴抑郁症新的药物治疗靶点。