基于《中医方剂大辞典》治疗面部色斑内服方剂的组方规律分析及新方发现

田雅娟 李钦青 杜娟 李晓青 杨继红 闫敬来 贺文彬

摘要：目的  基于中医传承辅助系统对治疗面部色斑的内服方剂进行组方规律分析，并在此基础上探索新方，以期为色斑的治疗提供参考。方法  依据《中华人民共和国药典》及《中华本草》，对《中医方剂大辞典》中记载的治疗面部色斑的内服方剂进行名词术语规范化处理，根据纳入与排除标准，将有效方剂录入系统，采用关联规则、改进互信息法、无监督熵聚类等方法，从药物出现频数、核心药对、药物之间关联度、性味归经等方面进行统计分析，并挖掘新方。结果  筛选出治疗面部色斑的内服方剂41首，涉及中药170味。其中常用中药33味，以辛味药、甘味药、温性药为主，常用药对10组，核心处方18条，新方9个。结论  古方分析结果可为防治面部色斑的新药研发及临床用药的传承与创新提供有益线索，但其安全性及有效性还需进一步验证。

关键词：内服方剂;用药规律;色斑;归经;数据分析;中医传承辅助系统

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2019.06.004

中图分类号：R275    文献标识码：A    文章编号：2095-5707（2019）06-0016-05

Abstract： Objective To analyze the prescription laws of oral formulae for treating color spots based on TCM Inheritance Support System （TCMISS）; To explore the new prescriptions; To provide references for the treatment of color spots. Methods Based on the Pharmacopoeia of the People's Republic of China and the Chinese Materia Medica， the terminology of prescriptions for treating color spots written in the Dictionary of TCM Prescriptions were standardized. According to the inclusion and exclusion criteria， the effective prescriptions were entered into the system. Statistical analysis was carried out from the aspects of medicine frequency， core medicinal pairs， medicinal association， properties， tastes and meridian entry by using association rules， improved mutual information method， unsupervised entropy clustering and other methods， and new prescriptions were discovered. Results Totally 41 oral formulae for the treatment of color spots were screened， involving 170 kinds of Chinese materia medica， among which 33 were commonly used Chinese materia medica， with the dominant medicine of spicy， sweet and mild， 10 commonly used medicinal pairs， 18 core prescriptions， and 9 new prescriptions. Conclusion The analytical results of the ancient formulae can provide useful clues for the research and development of new drugs for the prevention and treatment of color spots and the inheritance and innovation of clinical medication， but its safety and effectiveness need further verification.

Key words： oral formulae; prescription laws; color spots; meridian entry; data mining; TCM Inheritance Support System （TCMISS）

我國对于面部色斑的治疗已经有上千年的历史，晋代以后的文献中多称之为“面尘”“黑?”“黑皯”等，到明代《外科正宗》始称黧黑斑[1-2]。《中医方剂大辞典》[3]收载上自秦汉、下迄1986年底的1800余种中医药及有关文献中有方名的方剂9万余首。是将历代中医药著作中的方剂进行整理、研究、编纂而成的一部方剂学大型工具书，是对中医方剂研究成果的一次大总结，具有全面、准确、易检、实用的特点，为临床用药提供了可靠、丰富的文献资料。《中医方剂大辞典》中收载了预防和治疗面部色斑的内服及外用方剂百余首，挖掘整理其用药模式及组方规律，统计分析其药效与性味归经的关系，对于指导临床用药、推动新药研发具有重要意义[4-5]。

1  资料与方法

1.1  处方筛选

以《中医方剂大辞典》（第2版）为数据来源，对其中用于治疗面部色斑的内服方剂进行筛选。

1.2  纳入标准及排除标准

纳入标准：⑴“主治或功效”中明确含有“面?”“黧黑斑”“面尘”“雀斑”“黄褐斑”“黑白斑”“皯點”等关键词的内服方剂。⑵内服方剂名异实同者，纳入其主治叙述详尽者。

排除标准：⑴主治或功效中虽含有关键词但用于治疗“黑痣”“斑疹”的内服方剂。⑵主治或功效中虽含有关键词但用于治疗由于病毒感染引起的色素沉着性皮肤病的内服方剂。⑶主治或功效中虽含有关键词但用于治疗由于外部创伤引起的色素沉着性皮肤病的内服方剂。

1.3  规范化处理

按照《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）[6]及《中华本草》[7]对所有方剂进行名词术语的规范化处理，例如，古方记载的“白茯苓”规范为“茯苓”，“芎?”规范为“川芎”，“栀子”“栀子仁”“山栀”“栀仁”规范为“栀子”等。生地黄按照《药典》规范为地黄;熟地黄按照《药典》规范为熟地黄。

1.4  工具和方法

使用中医传承辅助系统（TCMISS）中的“频数统计”功能，对筛选出的方剂所涉及的中药进行用药频数统计，利用“规律分析”功能进行组方配伍规律分析，利用“新方分析”功能进行新方挖掘。

1.5  方剂的录入

按照纳入标准及排除标准，将符合要求的、经过名词术语规范化处理的有效方剂录入TCMISS。

1.6  数据分析

⑴通过采用关联规则、改进互信息法、无监督熵聚类等数据挖掘的方法，对治疗面部色斑的内服方剂进行用药模式及处方规律分析。⑵对治疗面部色斑的常用内服药物进行性味归经统计与分析。

2  研究结果

按照以上标准经过筛选，得到治疗面部色斑的有效内服方剂41首，涉及中药170味。

2.1  药物频数统计

对170味药物进行频数统计，将出现频数≥5的33种中药按照频数从高到低排序，排名前五位的药物为当归、肉桂、附子、人参、牛膝（见表1）。

2.2  药物性味分析

对治疗面部色斑内服方剂中出现频数≥5的33种常用中药进行药性、药味统计。药性统计结果显示，温性药出现频率较高，占比45.45%，其次为寒性药，占比27.27%;药味统计结果显示，辛味药、甘味药出现频率较高，占比均为31.48%，其次是苦味药，占比24.07%（见表2）。

常用辛味中药有当归、肉桂、附子、菟丝子等;常用甘味中药有当归、肉桂、附子、人参等;常用温性中药有当归、肉苁蓉、木香、五味子等;常用寒性中药有地黄、石斛、黄芩、牡丹皮等。

2.3  药物归经分析

33味常用治疗面部色斑的内服药物中，归经频数按照从高到低排列分别为肾经、脾经、肝经、心经、肺经、胃经、胆经、大肠经。其中，肾经、脾经、肝经所占比例分别为23.08%、17.58%、16.48%（见表3）。

2.4  用药模式分析

2.4.1  基于关联规则的组方规律分析  应用关联规则对常用药物组合进行分析，将支持度设置为7，置信度设置为0.7，得到频数≥5的药物组合10对，即在41首有效方剂中，有10组药物组合同时出现的频数≥5，包括熟地黄与肉桂、当归与肉桂、石斛与附子等（见表4）。

支持度设置为7，置信度设置为0.7，总共得到7条关联规则，即在以下组合中，前方药物出现时，后方药物出现的概率≥70%，如，当石斛出现时，肉桂出现的概率为77.78%，当归、肉桂同时出现时熟地黄出现的概率为87.50%，当熟地黄出现时，肉桂出现的概率为100.00%（见表5）。

2.4.2  基于改进互信息法的药物间关联度分析  基于改进的互信息法，依据方剂数量、结合临床经验、通过不同参数提取出数据的预读，设置相关系数（correlation）为8，惩罚系数（penalty）为2，聚类分析得到41首方剂中药物两两之间的关联度，将关联系数≥0.05的药对进行列表，共计33组，如附子-地黄，附子-菟丝子，附子-肉苁蓉，熟地黄-花椒等（见表6）。

2.4.3  基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析  以改进互信息法的统计结果为基础，设置相关系数为8，惩罚系数为2，得到药物核心组合，共计18组，如荆芥-连翘-知母、白芍-黄芪-秦艽、白芍-柴胡-郁李仁等（见表7）。

2.5  新方发现

利用“新方分析”功能，設置相关系数为8，惩罚系数为2，得到9个新方组合，如荆芥-连翘-知母-紫草，白芍-黄芪-秦艽-郁李仁等（见表8），新方组合“网络化展示”如图1所示。

3  讨论

面部色斑是发生于面部的一种色素沉着性皮肤病，成因复杂多样，大体可归纳为两类：一类是内源性因素，由于新陈代谢速度减慢，细胞增殖与分化水平下降，导致黑色素代谢异常形成色斑，主要包括老年斑、黄褐斑等。另一类是外源性因素，由于日晒、创伤等外界因素刺激，导致黑色素沉积或分泌增多，形成色斑[8-9]。通过分析发现，《中医方剂大辞典》所记载治疗面部色斑的内服常用中药有当归、肉桂、附子、人参、牛膝等，主要入肾、脾、肝三经;有研究表明气滞血瘀是色斑的基本病机，将其分为肝郁型、脾虚型、肾阴虚型和肾阳虚型四类[10-11]。利用疏肝解郁、补肾活血、健脾利湿的方法可以得到不错的治疗效果。目前治疗面部色斑常见的临床用药有当归、白芷、白及、益母草、柴胡等，而数据分析结果显示，不作为临床常用药的肉桂、牛膝在古方中使用频率较高，其是否具有潜在应用价值还需进一步验证。

TCMISS由中国中医科学院中药研究所开发，采用人工智能、数据挖掘、网络科学等学科的方法和技术，用于解决中医传承过程中的数据挖掘、数据管理、数据分析等问题[12]。基于关联规则的数据挖掘结果显示，常用药对包括熟地黄-肉桂、当归-肉桂、石斛-附子等;3～4味药的核心组方包括荆芥-连翘-知母、白芍-黄芪-秦艽、白芍-柴胡-郁李仁等;通过无监督的熵聚类算法，发现新方9组，包括荆芥-连翘-知母-紫草、白芍-黄芪-秦艽-郁李仁等。

前期的研究对于治疗色斑的外用方剂75首涉及中药194味进行了频数统计，结果显示常用药为白芷、白附子、白蔹、丁香等。治疗色斑的内服方剂经过筛选得到41首，涉及中药170味，常用药为当归、肉桂、附子、人参等[13-15]。同时出现在内服、外用方剂中的中药仅3味，分别是茯苓、白芷、川芎。有研究表明，甘草、当归、人参等中药对络氨酸酶有显著的抑制作用，外用可以起到美白淡斑的效果[16-21]。在《中医方剂大辞典》所载古方中，甘草、当归、人参等中药均被用作内服祛斑药，外用方剂中并未出现。因此，古方中所记载的内服方剂可否外用，与内服相比效果如何？外用方剂可否内服，与外用相比效果如何？是否有方剂可以同时内服外用，效果是否会加倍？一系列的问题都有待于下一步的深入研究。另一方面，随着科技的发展，众多具有光毒性的物质被发现，其中包括白芷，《化妆品安全技术规范（2015年版）》中也已将白芷纳入禁用中药[22]。因此，古方中是否有些物质具有毒性或浓度过高会出现安全问题，这些都需要在数据挖掘的基础上进行进一步的排除与筛选，以去除已被证实的具有毒性或致敏性的物质。

4  小结

通过关联规则、改进互信息法、复杂系统熵聚类等方法对《中医方剂大辞典》中所记载治疗色斑的内服方剂进行数据挖掘可初步得到该类方剂中的常用药物、核心药对、药物之间的关联度等信息。另外，TCMISS系统还根据古方用药规律演化出了可能有效的新处方，但是，核心药对及演化新方并没有给出建议剂量。因此，各味药物的使用剂量还需要在可用剂量范围内利用如均匀设计的方法，结合体内外实验或人体无创检测技术来进一步深入研究，确定有效剂量，而且新方的有效性及安全性尚需进一步的验证。

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（收稿日期：2019-05-10）

（修回日期：2019-06-28;编辑：魏民）