王 婕, 杨 婷
(1. 陕西省西安市第三医院 妇产科, 陕西 西安, 710021;2. 陕西省宝鸡市妇幼保健院 妇科, 陕西 宝鸡, 721000)
多囊卵巢综合征(PCOS)为内分泌紊乱综合征之一,育龄期女性为高发人群,可引起排卵功能障碍、不孕等,是造成育龄期女性不孕的重要原因,严重威胁患者生命健康及家庭稳定[1-3]。目前,西医药物干预主要以促排卵、改善高雄激素血症与胰岛素抵抗为治疗目标。克罗米芬属诱导排卵药物之一,在结构上与雌激素类似,可有效调节性激素水平,促进卵泡生长[4]。但临床研究[5]发现,应用克罗米芬治疗虽起效快,但具有一定副作用,易产生依赖性,且停药后易复发,对远期并发症也无良好防治作用。中医在妇科疾病治疗中具有丰富理论基础与实践经验, PCOS属中医“不孕”、“闭经”、“月经不调”等范畴,治宜补肾调经、活血化瘀、温经消肿。穴位贴敷为经典中医外治方法,能利用药物直接刺激穴位,且药物透皮吸收后局部浓度高于其他部位,可起到联络脏腑、沟通表里、贯通上下、调畅气机、改善气血经络等作用,在妇科疾病中应用逐渐增多[6]。此外,单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)为CC类趋化因子之一,可于炎症因子作用下趋化巨噬细胞、单核细胞,加剧胰岛素抵抗及粥样动脉硬化; 抗苗勒管激素(AMH)为一种二聚体糖蛋白,可准确地反映患者卵巢储备功能,在PCOS发生发展中扮演着重要角色[7-8]。本研究选取130例肾虚血瘀型PCOS伴不孕患者,旨在分析穴位贴敷配合克罗米芬对其妊娠率及血清MCP-1、AMH表达的影响,现报告如下。
选取2015年1月—2018年2月本院PCOS伴不孕患者130例,按照随机数字表法分为试验组与对照组,各65例。试验组平均(28.61±2.75)岁; 体质量指数(BMI)22~27 kg/m2, 平均(24.84±1.06) kg/m2; 病程2~8年,平均(4.39±0.83)年; 不孕年限1~5年,平均(2.57±0.62)年;不孕类型: 继发不孕22例,原发不孕43例。对照组平均年龄(28.92±2.84)岁; BMI 21~27 kg/m2, 平均(24.52±0.97) kg/m2; 病程2~9年,平均(4.47±0.89)年,不孕年限1~5年,平均(2.65±0.70)年; 不孕类型:继发不孕24例,原发不孕41例。2组一般资料如年龄、BMI、病程、不孕年限、不孕类型等差异无统计学意义(P>0.05), 具有均衡可比性。本研究经医院伦理委员会批准。西医诊断标准符合《妇产科学》[9]中PCOS有关诊断标准; 中医辨证分型标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]中肾虚血瘀证,符合下述各证中任意3项即可确诊: ① 足跟痛或胫膝酸软; ② 腰背部酸痛; ③ 耳鸣或耳聋; ④ 性欲减退; ⑤ 经质稀薄,经色淡黯; ⑥ 面色淡暗或有暗斑; ⑦ 尺脉沉弱; ⑧舌淡黯,苔薄。
纳入标准: ① 符合上述PCOS西医诊断标准与中医“肾虚血瘀证”辨证标准; ② 合并不孕症; ③ 配偶精液检查正常; ④ 存在月经紊乱、多毛、痤疮、稀发排卵或无排卵等临床症状; ⑤ 子宫形态正常; ⑥ 至少有一侧输卵管畅通; ⑦ 存在妊娠意愿; ⑧ 知晓本研究治疗方案,签订知情同意书。排除标准: ① 合并肾、心、肝等脏器功能严重异常者; ② 合并先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征者; ③ 合并肾上腺、外垂体及甲状腺等其他内分泌疾病者; ④ 合并精神疾病、心血管疾病者; ⑤ 近期应用促排卵、激素类药物治疗者; ⑥ 对本研究应用药物过敏者。
1.2.1 治疗方法: 对照组采取克罗米芬(广州康和药业有限公司,国药准字H44021970)治疗。月经周期第5 天开始予以克罗米芬片口服, 50 mg/次, 1次/d, 连用5 d为1个治疗周期,试验组在对照组基础上采取穴位贴敷治疗。① 穴位贴敷。器具准备: 75%酒精、无菌棉签、无菌胶布、无菌敷贴(规格10 cm×10 cm)。敷贴处方: 药物组成为干姜10 g、王不留行10 g、红花15 g、当归15 g、蒲公英10 g、紫花地丁10 g; 穴位选取: 子宫穴(双侧)、中极、关元、气海; 穴位定位: 子宫穴处于下腹部中极旁开约3寸,脐中下约4寸; 中极处于前正中线上下腹部,脐下约4寸; 关元处于前正中线上下腹部,脐下约3寸; 气海处于正中线脐下约1.5寸。外敷方法: 将敷贴药物打成细粉,以温水调和成泥状备用,患者取仰卧位,显露下腹部,将敷贴部位及附近5 cm处皮肤以酒精消毒,将敷贴药敷贴在所选穴位上,以无菌敷贴覆盖。在20 min后清理干净,月经干净后第3天开始敷药, 1次/d, 到月经来潮停止。克罗米芬治疗方法及剂量同对照组。2组均治疗3个月。
1.2.2 检测方法: 清晨采集空腹静脉血样5 mL, 离心机分离10 min, 5 000转/min, 取上层血清于-80 ℃冰箱内保存待检; 以放射免疫法测定血清促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)水平,以酶联免疫吸附试验法检测血清AMH、MCP-1水平,检测试剂盒均购于深圳晶美生物工程有限公司,有关操作均严格按试剂盒说明书由医院专门检测人员执行。
2组治疗前、治疗3个月后记录卵巢窦泡数目,采用日本东芝公司提供的Toshiba Sonolayer SSA-220A型超声仪测定; 2组治疗前、治疗3个月后多毛及痤疮症状评分以Ferriman-Gallwey毛发评分标准评价。Rosenfield痤疮临床评分评价痤疮症状严重程度,分值越高症状越严重[11]; 检测2组治疗前、治疗3个月后血清性激素[FSH、LH、T]水平和血清AMH、MCP-1水平;治疗后随访12个月,记录2组妊娠率。
治疗前, 2组左侧及右侧卵巢窦泡数目相比差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组左侧及右侧卵巢窦泡数目较治疗前显著减少,且试验组显著少于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 2组卵巢窦泡数目比较 个
与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。
治疗前, 2组多毛及痤疮评分相比,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组多毛及痤疮症状评分较治疗前显著降低,且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 2组多毛及痤疮评分比较 分
与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。
治疗前, 2组血清FSH、LH、T水平相比,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组血清FSH、LH、T水平较治疗前显著降低,且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组血清性激素指标水平比较
FSH: 促卵泡激素; LH: 黄体生成素; T: 睾酮。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。
治疗前, 2组血清AMH及MCP-1水平相比,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3个月后, 2组血清AMH、MCP-1水平较治疗前显著降低,且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 2组血清AMH及MCP-1水平比较 μg/L
MCP-1: 单核细胞趋化蛋白-1; AMH: 抗苗勒管激素。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。
治疗后6个月, 2组妊娠率相比,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后9、12个月,试验组妊娠率较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。
表5 2组妊娠率比较[n(%)]
与对照组比较, *P<0.05。
PCOS可严重影响“下丘脑-垂体-卵巢”性腺轴调节功能,抑制卵巢排卵,是造成患者不孕的重要原因[12-13]。克罗米芬为PCOS常用治疗药物,能通过作用于下丘脑雌激素受体进而阻断中枢神经系统,对外周雌激素产生反馈作用,增加外周雌激素释放量,起到促排卵效果[14-15]。临床研究[16]发现,克罗米芬会对子宫内膜与宫颈黏液产生不良影响,致使宫颈黏液黏稠且分泌量减少,精子穿行受阻,子宫内膜组织容受性减弱,不利于受精卵着床,造成患者预后妊娠率较低。此外,单纯应用克罗米芬治疗还存在不良反应较多、停药后易复发等缺陷。
PCOS可归于中医中的“闭经”“不孕”“月经不调”等范畴,病机与肾、脾、肝三脏功能紊乱密切相关,且常兼有血瘀征象,治疗方法应遵循补肾调经、温经消肿、活血化瘀的基本法则[17]。本研究应用的穴位贴敷法为一种中医外治方法,中药透过皮肤角质层,被毛细血管吸收,有效改善病灶局部血液循环,同时经络刺激能够促进经络血气运行,促使脏腑阴阳气血恢复平衡,从而实现疏通经络、调理脏腑、治疗疾病的目的[18]。本研究所用穴位贴敷药物组成为干姜、王不留行、红花、当归、蒲公英、紫花地丁。干姜性热味辛,归心、肺、脾、胃经,可回阳通脉、温中逐寒;当归性温味甘、辛、苦,归脾、心、肝经,可调经止痛、活血补血;王不留行性平味苦,归肝、胃经,可活血通乳;红花性温味辛,归心、肝经,可散瘀止痛、活血通经; 蒲公英性寒味甘、微苦,归肝、胃经,可消肿散结、清热解毒,紫花地丁性寒味苦、辛,归心、肝经,可凉血消肿、清热解毒;蒲公英与紫花地丁合用可增强消肿行滞、清热解毒之功效。诸药联合可共奏温经消肿、活血化瘀等功效,且全方依据“结者散之”治疗原则,活血但不伤正,温阳散寒却不伤阴,最终可消散冲任二脉与胞脉瘀滞,促进患者妊娠。本研究所选贴敷穴位中子宫穴为经外穴,对其进行刺激可理气调经、升提下陷,为治疗妇科疾病经验效穴。现代研究[19]表明,刺激子宫穴能调节下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的活性,调节性激素表达。关元属任脉穴位,为阴脉之海,乃女子蓄血之处,刺激其可调理任脉、益肾盈血,促使经血按时而下,关元为小肠募穴,刺激关元穴还可利湿化水。现代研究[20]表明,刺激关元穴可调节子宫功能,改善生殖内分泌激素水平。中极属任脉穴位,且为足三阴经和任脉交会穴,对其进行刺激可通调任脉,调理肾、脾、肝三经。同时,中极又属膀胱之募穴,刺激其还能起到益肾、清利水湿功效。气海亦属任脉穴位,机体内任脉水气于此处吸热后胀散,刺激其可益肾固精、培补元气、补益回阳。诸穴联合可起到补肾调经、调理冲任之功效。
AMH属转化生长因子β家族中一员,可对卵泡发育、成熟起到重要作用,其表达增高可造成机体中卵泡对FSH的敏感性下降,进而造成卵泡发育障碍,致使卵泡无法成熟,造成无排卵[21]。MCP-1为趋化因子家族CC亚家族成员,可对巨噬及单核细胞起到趋化、激活作用,且能趋化、激活嗜碱性粒细胞,与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化具有密切关系。研究[22]指出, MCP-1还可参与卵巢排卵功能,在PCOS发生、进展中具有重要作用。
本研究首次将穴位贴敷配合克罗米芬应用于肾虚血瘀型PCOS伴不孕患者,结果显示,治疗3个月后试验组左侧、右侧卵巢窦泡数目少于对照组,多毛、痤疮症状评分与血清FSH、LH、T水平低于对照组,且治疗后9、12个月妊娠率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。表明穴位贴敷配合克罗米芬治疗可减轻临床症状,改善性激素水平,提升预后妊娠率。穴位贴敷可起到补肾调经、温经消肿、活血化瘀等功效,配合克罗米芬应用可提升治疗效果。治疗3个月后,试验组血清AMH、MCP-1水平显著低于对照组(P<0.05)。表明应用穴位贴敷配合克罗米芬治疗可降低血清AMH、MCP-1表达,推测与加用穴位贴敷可调节下丘脑-垂体-性腺内分泌轴的活性、子宫功能,改善生殖内分泌激素水平,减轻患者病情等有关。
综上所述,对肾虚血瘀型PCOS伴不孕患者应用穴位贴敷配合克罗米芬治疗可缓解临床症状,改善性激素水平,降低血清AMH、MCP-1表达,提升预后妊娠率。但本研究样本量少,且均源自一家医院,仍需增加大样本、多中心研究。