英夫利西单抗长疗程治疗关节病型银屑病的临床疗效分析

刘卉莹 齐 婧 宋翠豪 王 睿 黄 敏 解 方 李承新

关节病型银屑病(psoriasis arthropathica)又称银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)是与银屑病相关的慢性血清阴性炎症性关节病，不仅涉及周围关节, 也常累及脊柱、肌腱、韧带和附着在骨骼附件上的关节囊、软组织，能够导致关节功能障碍，降低生活质量，增加共病率与死亡率[1,2]。生物制剂常用于治疗关节病型银屑病，包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)抑制剂、白细胞介素-17/12/23抑制剂等[3,4]。英夫利西单抗是一种人鼠嵌合的抗TNF-α抗体，能够直接结合各种形式的TNF-α，对各种类型的银屑病均有良好的疗效[5]。然而，国外有研究表明，英夫利西单抗的疗效可能随着时间的推移而降低，对标准剂量治疗有效的患者随着治疗时间延长，即使在临床中接受了更高剂量的药物或联合免疫抑制剂等其他治疗，疗效也逐渐降低[6,7]。目前，国内关于英夫利西单抗治疗银屑病的研究大多是短期研究，且大部分研究集中在寻常型银屑病的治疗上。国外对英夫利西单抗治疗关节病型银屑病长期疗效观察的数据较少，大部分不超过62周[8,9]。本研究回顾性分析了8例英夫利西单抗治疗关节病型银屑病长达46周的疗效和疾病转归情况。

1 对象与方法

1.1 病例来源 2016年11月至2018年11月，首次就诊于中国人民解放军总医院皮肤科，接受英夫利西单抗治疗的8例经医生确诊诊断为关节病型银屑病的患者。8例患者用药均满30周，其中5例用药满46周。8例患者中男7例，女1例；年龄26～49岁，平均(39.75±2.91)岁；出现银屑病皮损的病程0.25～30年，平均病程(13.16±3.49)年；出现关节症状的病程0.08～2年，平均病程(0.74±0.23)年。所有患者治疗前均行乙肝、丙肝、梅毒、结核、HIV等感染筛查，排除了患恶性肿瘤，肝肾功能或免疫功能低下的患者，以及怀孕、哺乳期或计划怀孕的育龄期妇女。该项研究遵循世界医学协会赫尔辛基宣言规定的涉及人类受试者的医学研究的伦理原则，所有患者皆签署知情同意书。

1.2 治疗方法 英夫利西单抗，商品名类克，采用静脉滴注的方式用药，用药剂量5 mg/kg，总剂量以100 mg为间隔取整，具体用药剂量如下：体重40～59 kg用药200 mg、体重60～79 kg用药300 mg、体重80 kg以上用药400 mg。超过46周疗效降低的患者予以增加英夫利西单抗剂量或联用小剂量免疫抑制剂以维持疗效。用药间隔依次为2周、4周，以后均为间隔8周。治疗期间，允许患者使用外用药，如保湿剂、激素霜等药物。

1.3 疗效评价方法 观察评估治疗第0、2、6、14、22、30、38、46周时的临床疗效。关节病型银屑病患者的关节改善采用美国风湿病协会(American College of Rheumatology, ACR)有关类风湿关节炎改善的评价指标。ACR 20为患者肿胀及压痛的关节个数改善超过20%，且下列5个参数中至少3个改善超过20%，包括患者对疾病的评估、医生对疾病的评估、患者对疼痛的评估、患者日常生活能力以及急性期反应产物ESR和CRP的水平。ACR 50、ACR 70以此类推。银屑病患者皮损的评价采用了银屑病皮损面积和严重度程度指数(PASI)评分，PASI改善率=(治疗后PASI值-治疗前PASI值)/治疗前PASI值×100%。PASI 50表示PASI改善率达50%。PASI 75、PASI 90以此类推。同时检测了患者血浆中TNF-α浓度等指标的变化。

2 结果

2.1 英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者关节症状的改善 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周时的关节肿胀数目分别为6(3.75, 14.5)、4.5(2, 8.25)、1.5(1, 6.75)、2(0.75, 4)、2(0, 2.25)、1.5(0, 2.25)、2(2, 2)、2(1, 2)个。数据经Greenhouse & Geisser方法矫正，ε=0.636，F(2.139, 8.555)=6.978,P=0.015，说明患者在不同的时间点的关节肿胀数目具有统计学意义。LSD法显示，第30周、第46周比治疗前的关节肿胀数显著下降(30周：t=6.939，P<0.001；46周：t=3.822，P=0.019)；第30周与第46周关节肿胀数目的差别不具有统计学意义(t=0，P=1)。患者第0、2、6、14、22、30、38、46周时的关节压痛数目分别为5(4, 7)、2(0.75, 4)、2(1, 3)、1.5(0, 2.25)、1(0, 2.25)、0.5(0, 1.25)、2(1, 2)、2(1, 3)个。数据满足Mauchly球性检验，ε=0.619，F(7,28)=2.453,P=0.043，说明患者在不同的时间点的关节压痛数目差异具有统计学意义。LSD法显示，第30周、第46周比治疗前的关节压痛数显著下降(30周：t=5.353，P=0.001；46周：t=3.132，P=0.035) ；第30周与第46周关节压痛数目的差别不具有统计学意义(t=0.475，P=0.659)。

英夫利西单抗治疗期间，患者的肿胀与压痛的关节数目呈持续下降趋势(图1)。治疗第30周时，8例患者肿胀的关节数目减少了(86.08±14.01)%，压痛的关节数目减少了(78.72±34.01)%，其中2例达ACR 20，6例达ACR 70。治疗满46周的患者有5例，肿胀的关节数目减少了(79.02±21.54)%，压痛的关节数目减少了(59.95±48.99)%，其中1例未达ACR 20，1例达ACR 50，3例达ACR 70。

2.2 英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者皮损的PASI值的变化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周时的PASI值分别为：21.35(4.65, 40.95)、14.85(3.83, 19.5)、8.7(3.2, 14.8)、3.6(2.95, 6.9)、2.6(2, 4.58)、2.85(1.2, 5.35)、2.3(1.2, 7.6)、2.3(1.2, 22.4)分。数据经Greenhouse & Geisser方法矫正，ε=0.582，F(1.918, 7.672)=5.56,P=0.033，说明患者在不同时间点的PASI值的差异具有统计学意义。LSD法显示，第30周比治疗前的PASI评分显著下降(t=3.742，P=0.007)；第0周与第46周(t=2.51，P=0.066)、第46周与第30周的PASI评分差别不具有统计学意义(t=1.806，P=0.145)。

英夫利西单抗治疗期间患者的PASI值在前30周内持续下降，超过30周后PASI值呈上升趋势，PASI改善率在第30周时最高(图2)。治疗第30周时的PASI改善率为(75.17±19.97)%，8例患者中的7例患者皮损改善达PASI 50，6例患者达PASI 75，1例患者达PASI 90。治疗满46周的患者有5例，PASI改善率为(58.71±26.97)%，其中3例达PASI 50，2例达PASI 75，1例达PASI 90。

2.3 英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者的ESR及CRP的变化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周时的ESR分别为：40(11.25, 70.5)、5.5(3, 43.75)、6(1, 19.25)、2(1.5, 4)、2(2, 3.25)、2(1.75, 3.25)、18.5(14, 25)、11.5(6, 18.75) mm/h。数据经Greenhouse & Geisser方法矫正，ε=0.746，F(1.939,7.755)=11.765,P=0.005，说明患者在不同的时间点的ESR的差异具有统计学意义。LSD法显示，第30周、第46周比治疗前的ESR显著下降(30周：t=4.422，P=0.003；46周：t=6.167，P=0.009)；第30周与第46周ESR的差别不具有统计学意义(t=1.846，P=0.162)。关节病型银屑病患者的ESR未治疗前较高，应用英夫利西单抗后血沉下降(图3a)。

患者第0、2、6、14、22、30、38、46周时的CRP分别为：2.55(0.47, 8.25)、0.15(0.1, 0.57)、0.2(0.1,0.95)、0.1(0.06, 0.34)、0.1(0.05, 0.4)、0.1(0.09,0.67)、0.58(0.22, 2)、0.05(0.05, 0.06) mg/L。数据满足Mauchly球性检验，ε=0.461，F(11,33)=2.561,P=0.018，说明患者在不同的时间点的CRP的差异具有统计学意义。LSD法显示，第30周、第46周比治疗前的CRP差异不明显(30周：t=1.888，P=0.101；46周：t=2.859，P=0.046) ；第30周与第46周CRP的差别不具有统计学意义(t=0.818，P=0.459)(图3b)。

2.4 英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者血浆TNF-α浓度的变化 患者第0、2、6、14、22、30、38、46周时的血浆TNF-α的浓度分别为：13.65(11.98, 17.83)、45.25(28.68, 89.75)、49.85(36, 106.78)、73.55(49.83, 127.45)、92(62.55, 161.6)、77.3(68.73, 222)、75.11(61.4, 83.7)、42.8(38.4, 49.2) pg/mL。数据满足Mauchly球性检验，epsilon(ε)=0.474，F(7，28)=3.599,P=0.007，说明患者在不同的时间点的TNF-α浓度的统计值差异具有统计学意义。LSD法显示，第22周、第30周比治疗前的TNF-α浓度升高(22周：t=3.569，P=0.009；30周：t=2.894，P=0.023)；第22周、30周比第46周的TNF-α浓度降低(22周：t=2.845，P=0.036；30周：t=4.104，P=0.009)；第46周与治疗前的TNF-α浓度差别不具有统计学意义(t=1.783，P=0.149)。英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者血浆中TNF-α浓度先增高后下降(图4)。

2.5 安全性及有效性评估 8例患者用药满30周，其中3例于第38周退出治疗，退出治疗时关节改善均达ACR 70，皮损改善1例达PASI 50，2例达PASI 75。5例患者用药满46周，其中1例于第62周退出治疗，退出治疗时皮损改善达PASI 75，关节改善达ACR 70；余4例中有3例诉疗效减低，药物缓解关节疼痛的持续时间明显缩短，皮损逐渐加重，但仍低于用药前水平，通过加大用药剂量或联用小剂量甲氨蝶呤、来氟米特等免疫抑制剂后，患者关节症状及皮损得以持续改善，随访至78周时关节改善1例达ACR 50，3例达ACR 70，皮损改善3例达PASI 50，2例达PASI 75，1例达PASI 90。用药期间无患者发现肝肾功能异常，患者关节CT或核磁未见明显异常进展。1例患者用药第38周时出现一过性的皮疹，给予抗组胺药后消退，现仍在持续随访中。未发现输液反应以及其他不良反应事件。

图1英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者关节症状的改善：关节肿胀数(1a)，关节压痛数(1b)图2英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者银屑病皮损面积和严重度程度指数(PASI)值的变化

图3英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者ESR(3a)和CRP(3b)水平的变化图4英夫利西单抗治疗关节病型银屑病患者的血浆TNF-α的浓度变化

3 讨论

英夫利西单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，可特异性地直接结合人体内各种形式的TNF-α，使TNF-α丧失生物学活性能。英夫利西单抗治疗银屑病的疗效与用药剂量呈正相关，我们采用了标准剂量5 mg/kg的标准疗法并对用药剂量进行取整，发现了药物对于关节病型银屑病的初始阶段疗效显著，治疗第2周时8例患者中已有5例达ACR 20，3例达ACR 50，2例达PASI 50，单次用药后即出现显著疗效。后续的治疗中患者的关节症状及皮损进一步改善。然而在用药过程中，我们发现了英夫利西单抗治疗关节病型银屑病超过30周后疗效降低，患者的皮损出现不同程度的复发，关节肿胀与压痛的个数虽未增加，但多数患者诉药物缓解关节疼痛的持续时间明显缩短。

引起生物制剂疗效下降的原因有很多，生物制剂本身具有免疫原性，可以诱导机体产生免疫应答，进而形成抗药抗体(anti-drug antibody, ADA)[10,11]。ADA的产生可能降低血清药物浓度，影响药物的残留率，产生输液反应等不良反应[12]。本研究首次发现银屑病患者在应用了英夫利西单抗前22周内血清中的TNF-α水平持续升高，长期用药超过22周后TNF-α水平逐渐降低，然而TNF-α水平降低的同时，患者的治疗疗效同时降低。Chen等[13]将英夫利昔单抗和重组人TNF-α注射进大鼠体内，发现了英夫利昔单抗浓度在5～10 h后急剧下降，表明英夫利昔单抗的血浆清除率增加；同时发现TNF-α浓度在16 h后上升，可能与TNF-α的促炎效应和免疫原性有关。肿瘤坏死因子拮抗剂能够显著改变银屑病患者的单核细胞亚群，与ADA的产生和炎症活动的调节密切相关，英夫利昔单抗治疗疗效不佳的患者外周血单个核细胞产生更多的TNF-α和sTNFR II[14]。英夫利西单抗治疗能够使中间型单核细胞亚群增加，尤其是CD14(+)CD16(+)单核细胞，这可能是由于宿主对TNF-α中和产生的代偿性反应[15]。这些细胞表现为促炎症细胞，产生高水平的IL-1β和TNF-α、低水平的活性氧以及更强的吞噬能力[16]。英夫利西单抗作为一种人鼠嵌合型抗体，产生ADA的机率比人源性抗体的机率更大，因此长疗程应用英夫利西单抗的血清药物浓度降低以及ADA的产生可能是疗效降低的主要原因，但具体机制与TNF-α水平之间的关系尚未明确。一项研究表明，如果在英夫利西单抗疗效丧失后的早期，即在英夫利西单抗谷值降至低于检测下限之前启动剂量升级可能更有效[7]。当出现ADA后，同时联用英夫利西单抗与甲氨蝶呤片是一种可靠的选择，联用免疫抑制剂可提高生物制剂的残留率，以降低抗ADA的产生[12]，但临床上尚无随机对照试验证实这一点，甲氨蝶呤与英夫利西单抗联用的疗效与安全性尚未明确。若增加英夫利西单抗剂量与联用其他药物均不能维持疗效，改用非TNF生物制剂可能是另一种选择。

此外，本研究存在以下局限性：首先，研究的样本量相对较小，且研究仅限于关节病型银屑病，并未研究不同类型银屑病之间的疗效和安全性差异；其次，本研究是一项长疗程的临床观察，但部分患者出现的药效的下降，尤其是第46周后，多数患者需要通过加大药物剂量或联用小剂量免疫抑制剂维持疗效，因此超过46周的数据并未行统计学分析。

综上所述，我们对使用英夫利西单抗治疗的患者进行了长达46周的观察，结果显示，英夫利西单抗治疗关节病型银屑病疗效显著，可快速控制病情，缓解关节症状，改善皮损。然而，英夫利西单抗长疗程治疗关节病型银屑病的疗效降低，原因可能与患者体内TNF-α水平的变化、血清药物浓度降低以及ADA的产生密切相关，具体机制有待进一步研究。