分阶段中药内服联合外洗治疗晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs相关皮疹的临床研究

杭州市中医院 杭州 310007

2019年1月国家癌症中心最新发布数据显示，2015年肺癌是发病率与死亡率最高的恶性肿瘤，分别达57.26/10万和45.87/10万，呈逐年上升趋势[1-2]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinaseinhibitor,EGFRTKIs)的出现改善了晚期非小细胞肺癌的生存时间及生活质量[3]。皮疹是EGFR-TKIs常见不良反应，严重影响患者的治疗与生活质量。本研究根据EGFRTKIs相关皮疹的发展过程与临床表现，观察用中医分阶段辨证论治中药内服联合外洗治疗晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs相关皮疹的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 肺癌诊断参照《临床诊疗指南·肿瘤分册》[4]；EGFR 突变阳性诊断参照《中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南(2013版)》[5]。

1.1.2 中医诊断标准 按EGFR-TKIs相关皮疹发展规律及《中药新药临床研究指导原则》将皮疹分为3型[6]：①风热证（初期）。针头至粟米样大小淡红色丘疹为主，分布于颜面、鼻唇、颈项、胸背周围，瘙痒，微触痛，自觉干燥，皮色红或不变，时有腹泻，面红耳赤，口感不明显，舌红或淡红，苔白或薄黄，脉浮数。②湿热证（中期）。以脓疱样痤疮样皮疹为主，或局部，或见于全身，皮疹色红，触诊瘙痒明显，或抓之易破糜烂渗液，皮红，溲黄，便秘或腹泻，舌红、苔黄腻，脉洪数或滑数。③阴虚证（后期）。皮疹稀疏，皮肤干燥、菲薄，有紧绷感，瘙痒，脱屑，皮色淡红，大便干为主，偶有腹泻，伴疲乏、口干鼻干眼干，舌质暗红或绛红，苔少或无苔，脉细数或沉细。

1.1.3 皮疹分级标准 癌症支持治疗多国协会（Multinational Association Supportive Care of Cancer,MASCC）分级系统标准：1级的1A级，丘疹或脓疱＜5处，或＜1cm的红斑或水肿；1B级，丘疹或脓疱＜5处，或＜1cm的红斑或水肿同时瘙痒或疼痛。2级的2A级：丘疹或脓疱6～20处，或 2～5处＜1cm的红斑或水肿；2B级：丘疹或脓疱6～20处，或 2～5处或＜1cm的红斑或水肿同时瘙痒或疼痛，或者影响患者情绪或躯体正常功能。3级的3A级：＞20处的丘疹或脓疱，或超过5处面积＜1cm的红斑或水肿；3B级：＞20处的丘疹或脓疱，或超过5处面积＜1cm的红斑或水肿，同时伴有疼痛或瘙痒，或者影响患者情绪或躯体正常功能（皮疹之间相隔≥2cm计为2处）。

1.2 病例选择

1.2.1 纳入标准 年龄18～80岁，组织学或细胞学病理确诊肺腺癌，符合 EGFR-TKIs使用适应症（EGFR突变阳性的一线、维持及二三线治疗），正在使用EGFR-TKIs并出现EGFR-TKIs相关皮疹，ECOG PS评分≤3分，预计生存期≥3个月，血常规、肝肾功能、凝血功能正常，患者知情同意。

1.2.2 排除标准 合并其它肿瘤及血液系统疾病，严重的系统性疾病，妊娠或哺乳期妇女，合并其它皮肤疾病，出现其它EGFR-TKIs治疗相关皮肤不良反应（如皮肤干燥、甲沟炎等）。

1.2.3 剔除标准 不按要求治疗，用药时间少于6周；EGFR-TKIs耐药病情进展，6周内停止用药。

1.3 治疗方法

1.3.1 EGFR-TKIs治疗 中医治疗组与对照组均接受 EGFR-TKIs治疗（吉非替尼250mg，qd，或厄洛替尼 150mg，qd，或埃克替尼，125mg,tid），直至疾病进展。治疗期间出现不良反应，予常规对症处理。

1.3.2 中医治疗组 内服：中医辨证分型由2名副主任及以上中医师共同确定，根据证型予中药汤剂治疗，1日1剂，加水煎至200mL，分2次服用。每7天评价疗效并再次进行中医辨证，根据中医辨证证型予相应中药治疗，疗程6周。风热证（初期）：消风散加减（当归 10g，生地 12g，防风 6g，蝉蜕 10g，知母 15g，苦参 10g，荆芥 9g，苍术 12g，牛蒡子 12g，石膏 15g，紫草10g，玄参 10g，甘草 3g）；风湿证（中期）：萆薢渗湿汤加减（萆薢 15g，薏苡仁 30g、土茯苓 30g，滑石 30g，鱼腥草 30g，牡丹皮 12g，泽泻 12g，通草 12g，防风 12g，黄柏 12g，紫草 10g，玄参 10g，蝉蜕 6g）；阴虚证（后期）：沙参麦冬汤加减（南北沙参各15g，天麦冬各12g，玉竹 12g，天花粉 15g，冬桑叶 10g，制首乌 15g，生熟地各 15g）。外洗：白鲜皮 30g，苦参 30g，黄芩10g，赤芍 15g，紫草 15g，金银花 30g，荆芥 15g，防风15g，1日1剂，水煎至100mL，加温水至500mL后外洗，1日2次，疗程6周。

1.3.3 对照组 红霉素软膏外用，每日2次，合并感染者米诺环素 100mg口服，每日2次，疗程6周。

1.4 评价指标

1.4.1 皮疹治疗有效率 治疗前、治疗后每周记录描述皮疹情况（皮疹数、疼痛、瘙痒、水肿，渗液等）1次，根据《表皮生长因子受体抑制剂(EGFR-TKIs)相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》[7]，记录丘疹所处不同阶段：①感觉障碍伴皮肤红斑和水肿，0～1周；②丘疹脓疱性皮疹，1～3周；③结痂，3～5周；④红斑毛细血管扩张症，5～8周。在此基础上，根据 MASCC分级系统，判定皮疹改善效果，并计算有效率：有效，分级降低1级及以上；稳定，分级无变化；无效，皮肤不良反应范围扩大。

1.4.2 中医症状评分 根据《中药新药临床研究指导原则》[6]制定中医症状记录表，包括皮疹、大小便、舌象、脉象等中医相关症候，每周记录评价1次，根据记录症候确定中医证型。将肺癌的常见中医临床症候分为轻、中、重3个等级，分别赋分为1、2、3分，加权计算治疗前后中医临床症候的总积分。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行统计学分析。两组间计量资料的比较采用独立样本t检验，计数资料的比较采用χ2检验，等级资料的比较采用Mann-Whitney秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象基本情况 研究共纳入杭州市中医院肿瘤科2015年8月至2018年12月非小细胞肺癌EGFR-TKIs治疗相关皮疹患者共63人，采用抽签法，随机分为中医治疗组（32例）与对照组（31例）。两组患者的性别、年龄、病理、分期、皮疹MASCC分级、ECOG PS评分、使用的EGFR-TKIs药物，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 中医治疗组与对照组临床特征比较

2.2 皮疹治疗有效率 中医治疗组有效25例，稳定4例，无效3例，有效率78.13%，对照组有效7例，稳定11例，无效13例，有效率22.6%，中医治疗组较对照组EGFR-TKIs相关皮疹改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 中医治疗组与对照组EGFR-TKIs相关皮疹疗效比较

2.3 中医临床症状评分 中医治疗组与对照组治疗前肺癌中医症候评分分别为35.38±3.69与34.38±4.21，差异无统计学意义（P=0.365）；中医治疗组治疗后中医症候评分为29.59±3.06，较治疗前改善，差异有统计学意义（P=0.012）；对照组治疗后中医症候评分为33.29±4.08，较治疗前差异无统计学意义（P=0.051）；治疗后中医治疗组中医症候评分优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 中医治疗组与对照组治疗前后中医症候评分比较

3 讨论

EGFR-TKIs是晚期EGFR基因突变的非小细胞肺癌治疗的首选，能显著改善患者生存与生活质量，但EGFR-TKIs常伴有皮肤不良反应、腹泻、肝功能异常、间质性肺炎等副作用。EGFR-TKIs相关皮肤不良反应包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲／甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见，发生率在60%～80%。且EGFR-TKIs相关皮疹可能与 EGFR-TKIs疗效相关[9-11]。

EGFR-TKIs相关痤疮样皮疹与寻常型痤疮类似，属于中医“肺风粉刺”“风刺”“粉刺”范畴，其病因病机大多认为是在患者阴虚血燥的基础上由“风、湿、药毒”等邪气外达腠理导致[12-13]。EGFR-TKIs相关皮疹目前尚无统一的辨证分型，主要可分风热、湿热、阴虚、血热等证型[8,13-15]。现代医学对EGFR-TKIs相关皮疹多通过全身或局部使用抗生素、糖皮质激素、维生素、维A酸类药物治疗，但疗效不理想。中医通过内服、外洗或内外联合的方式治疗，通过中医辨证治疗给予清热、解毒、凉血、消风、养阴中药的治疗，能达到较高的临床有效率[8,14,16]。林丽珠[13]以养阴润燥、扶正固本为法，根据皮疹的不同阶段给予治疗，以荆防四物汤基础加减，并予外洗方（地丁、野菊花、五倍子、地肤子、丹皮、银花藤、赤芍、蚤休）外洗，总有效率为88.24%，显著高于对照组。其临床加减如下：风热型加用金银花、蒲公英，胃热型加用黄黄芩、苦参，血热型加用水牛角、丹皮，阴虚型加用熟地黄、制首乌，阴虚火旺型加知母、盐黄柏。

EGFR-TKIs相关皮疹的发生发展通常经历以下阶段：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿（第0～l周）、丘疹脓疱性皮疹（第1～3周）、结痂（第3～5周）及红斑毛细血管扩张症（第5～8周）。本研究按照皮疹的不同阶段与临床表现，通过中医辨证分为风热证（初期）、湿热证（中期）、阴虚证（晚期），分别给予消风散、萆薢渗湿汤、沙参麦冬汤为主加减的中药内服，外洗方由白鲜皮、苦参、黄芩、赤芍、紫草、金银花、荆芥、防风组成，清热燥湿、凉血解毒祛风。本研究通过分阶段辨证论治，改良了既往临床研究报道中单方或单证治疗EGFR-TKIs相关皮疹的弊端，达到了较好的临床疗效，有效率与国内临床报道基本相符，并通过中药内服外洗改善了患者的中医临床症状。因此，中医分阶段辨证治疗联合中药外洗治疗EGFR-TKIs相关皮疹具有较好的临床疗效，可在临床推广使用。