管腔内密度衰减梯度在冠状动脉疾病中的研究进展

周晨炜， 舒政

冠状动脉CT血管成像(coronary artery computed tomography angiography，CCTA)自问世以来，已成为诊断冠状动脉疾病最为有效的无创性成像方式[1,2]。CTA检测显著狭窄的冠脉(狭窄率≥50%)具有很高的敏感度和阴性预测值(≥95%)[3]。虽然CTA能够准确地评估冠状动脉斑块负荷、狭窄程度以及心室功能，但由于缺乏狭窄程度的功能学信息，CTA在评估CAD血流动力学上是有限的。这是一个不能忽略的局限性，因为越来越多的证据表明，基于血流动力学的评估方法在治疗稳定型心绞痛患者时优于冠状动脉狭窄的解剖学评估。事实上，FAME(fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation)和FAME-2实验指出由血流动力学参数指导下行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是优于由传统冠状动脉造影(invasive coronary angiography，ICA)指导下的介入治疗策略[4,5]。此外，一项大型随机对照COURAGE试验已经证明，仅基于解剖学评估进而进行PCI，在降低死亡率、心肌梗死或其它主要心血管事件方面并没有优于常规药物治疗[6]。与此同时，冠状动脉的功能学研究仍然是2017年RSNA大会的热门研究内容[7]。由此可见，单纯的形态学信息并不能很好地预测疾病的预后。管腔内密度衰减梯度(transluminal attenuation gradient，TAG)作为一种新型的后处理方法，可以在不额外增加辐射剂量、不改变常规扫描方式及不需要特殊处理软件的情况下，提供更多的血流动力学信息。本文就TAG研究进展予以综述。

TAG的演变及定义

起初，Lackner等[8]运用体外试管模型模拟不同狭窄程度的冠状动脉(直径3 mm)及主动脉(直径20 mm)，向其灌注对比剂，再通过CT检测获得时间密度曲线后发现，当密度增加斜率>0.79时，可以排除≥80%狭窄程度的试管；当密度增加斜率>0.52时，可以排除≥90%狭窄程度的试管，且管腔内密度衰减率与试管狭窄程度呈负相关，在此基础上得出CT可以定量评估狭窄管腔中血流的变化。随后，Choi等[9]引入了TAG这一概念，定义为血管腔内密度衰减和动脉开口至末端长度之间的线性回归系数，单位为HU/10 mm，反映了对比剂通过管腔的下降率。在370支冠状动脉中，相较于CTA及ICA，测量的TAG值随着管腔狭窄程度的增加而减少。这一趋势在随后的计算流体动力学模型与对比剂色散相结合的仿真模拟实验中得到证实，实验表明TAG与流量平方的倒数高度相关(r=0.99)[10]。与此同时，后续的研究又提出了校正的管腔内密度衰减梯度(TAG with corrected contrast opacification，TAG-CCO)及排除过度钙化动脉节段的TAG(TAG with exclusion of calcified segments，TAG-ExC)这两个校正参数。前者在TAG测算的基础上将每个冠脉测算点的平均CT值除以同层面主动脉的平均CT值，再将这些数值与距离的线性回归系数作为TAG-CCO的值，以此消除因时相不均一性导致的冠脉远近端对比剂充盈不一致问题[11]。后者将动脉严重钙化层面的CT值去除，以保障衰减梯度的线性[12]。

TAG的研究进展

1.TAG在冠脉功能性狭窄中的应用

无论是单独或是联合应用TAG、TAG-CCO及TAG-ExC在检测功能性狭窄的准确性方面存在较大差异。如表1所示。5项研究表明，与ICA和FFR相比，TAG的敏感度和特异度分别为37%～95%和76%～97%，而阳性预测值和阴性预测值分别为67%～98%和54%～93%。但在钙化病变中，TAG有潜力改善冠脉CTA狭窄严重程度的分类[11]，这是因为钙化导致的伪影使得钙化斑块明显增大，并且由于部分容积效应而出现假阳性结果，导致对狭窄严重程度的高估，从而妨碍了后续治疗[13]。论文指出与ICA评估的管腔狭窄等级相比，TAG-CCO降低了部分存在钙化的严重狭窄血管的评估等级，其重分类改善指数(net reclassification improvement，NRI)为-9.3%，同样地在CTA中联合TAG能提高钙化血管狭窄程度的诊断准确性。Yoon等[14]在比较TAG与FFR-CT时发现，FFR-CT在诊断缺血性病变方面优于TAG。Wong等[15]使用320排螺旋CT发现，与单独应用CTA相比，TAG联合CTA对冠脉功能性狭窄检测具有增量预测价值。相比之下，在一项85例患者的报告中[12]，与FFR相比，TAG和TAG-ExC对有或无明显血流动力学改变的血管没有区别。只有TAG-CCO在静息血流受损的血管中显著降低，同时TAG无法区分重度狭窄和轻度狭窄。作者Stuijfzand等[12]在讨论中试着解释了这一现象，可能的原因在于FFR的检测是在运用腺苷等血管扩张剂激发微循环最大程度充血的基础上进行的，而TAG的测定是在相对静息的状态下进行的。另外，在一项TAG联合CTA及CT灌注联合CTA的研究中[16]，发现这两种联合应用的方法在冠脉狭窄的功能学评估上有着相似的准确性，三者联合应用有着更为出色的诊断效能，ROC曲线下面积分别为0.844、0.845和0.910。

表1 TAG在评估冠状动脉功能性狭窄的5项研究数据

2.TAG在冠状动脉瘤中的应用

由川崎病(Kawasaki Disease，KD)引起的冠状动脉瘤(coronary artery aneurysms，CAAs)患者有血栓形成和心肌梗死的危险。有创方法如多普勒血流导丝测量和KD患者特异性血流模拟实验报道了CAA血流动力学的异常，表明血流动力学参数是评价CAA的一种有效的方法，特别是在识别具有较高血栓风险的动脉瘤区域。与此同时，动脉瘤形状在KD患者中差异很大，从囊状到梭状，并表现出不同程度的弯曲，因此单从解剖测量评估冠状动脉瘤血栓风险的临床效用并不是十分确切[19]。一项23例KD患者的研究指出[20]，TAG的差异提示动脉瘤引起的异常血流对血管的对比剂梯度有影响。结果与在冠脉功能性狭窄中的应用相似，与正常冠脉的TAG值相比，有动脉瘤的冠脉TAG值更小，且差异有统计学意义(-10.5±9.0 vs. -23.5±10.7，P=0.00002)。并且TAG与动脉瘤直径、动脉瘤形状指数与球形指数的相关性较弱(r2=0.01,P=0.60；r2=0.15,P=0.06;r2=0.16,P=0.04)， TAG与CAA几何结构之间缺乏相关性，提示TAG可能提供解剖学上无法获得的血流动力学信息。

3.TAG在冠脉心肌桥中的应用

心肌桥(myocardial bridge，MB)是一种常见的先天性异常，是指穿过心肌的一段冠状动脉。通过ICA和尸检报告得出，这种解剖变异几乎只在左前降支中观察到。尽管大多数MB被认为是良性的，然而，它可能与各种临床症状有关，如心肌缺血、急性冠脉综合征、冠脉痉挛、心律失常和猝死。由于MB长度或深度在评估MB严重程度的研究中显示出不同的诊断性能，在CTA中将这种形态学作为诊断标准尚存在争议[21,22]。近两年的文献表明，以ICA评估的收缩期狭窄程度为标准，TAG在诊断心肌桥动态压缩的准确性好于传统形态学[23-25]。有学者在302例MB患者的研究中发现，TAG与收缩期狭窄程度呈负相关(r=-0.52，P<0.001)，MB深度及长度与收缩期狭窄程度弱相关(r=-0.10，P=0.085；r=0.06，P=0.276)[23]，进一步解释了血管功能学评估优于形态学的原因。有文献指出TAG在冠脉心肌桥中的变化趋势与冠脉功能性狭窄相一致，并且正常血管、收缩期狭窄<50%的血管及收缩期狭窄>50%的血管平均TAG值分别为-9.6±6.2、-14.0±4.8及-19.9±8.7[25]，组间差异有统计学意义。这一现象有学者从两方面做出解释：首先，是MB舒张充盈功能障碍，先前的研究显示MB的收缩期狭窄维持到舒张中期至晚期，在收缩期和舒张期都会引起血流动力学紊乱和充盈功能障碍；其次，由于心肌压迫导致的血管收缩使狭窄远端的血流受限[25]。

4.TAG在冠脉侧枝血管评估中的应用

冠状动脉侧枝血管可作为冠脉完全闭塞患者心肌灌注的替代来源。侧支血流的临床评估由于需要有创测定而受到限制。Choi等[26]将TAG细分为常规TAGall(测定整条冠脉的TAG值)及TAGdistal(测定冠脉狭窄处至末端的TAG值)，分别反映整条血管及远端血管内的血流。作者以冠状动脉造影为金标准，运用半定量方式侧枝血管连接等级(collateral connection grade，0=无侧枝循环；1=连续的细长侧枝血管；2=连续的分支样侧枝血管)以及Rentrop等级(0=无侧支循环；1=侧支血管缓慢充盈，隐约显像；2=介于1级与3级之间；3=侧支血管迅速显影，侧支血管显影清楚)将发育良好的侧枝血管定义为Collateral Connection grade=2以及Rentrop grade=3[27,28]。TAGall随着侧枝血管半定量等级的提高而增大，并且截断值在-7.6HU/10 mm时，评估侧枝血管等级的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值分别为65.1%、72.5%、52.3%及81.7%。无论狭窄远端的血流是顺行还是逆行，侧枝血管等级较高的TAGdistal的绝对值小于侧枝血管等级较低的TAGdistal的绝对值，并且两者之间的差异有统计学意义。结合TAGall及TAGdistal可以一定程度反应狭窄冠脉是否存在良好的侧枝循环代偿。虽然该研究首次将TAG应用至评估侧枝血管等级，但半定量的侧枝血管评估方式使得TAG的诊断效能需要进一步验证。

TAG的影响因素

多数学者认为，统一CT扫描参数、对比剂浓度及注射流率是TAG测定的关键因素。然而，以下个别因素需特别注意。血管本身的差异，有学者[29]指出TAG 值与管腔直径梯度(transluminal diameter gradient，TDG)有相关性，TDG的绝对值越大TAG的绝对值也越大，也有学者认为左冠状动脉循环分支的增加可能影响血流动力学[20]。这也部分解释了同一个体左前降支、左回旋支及右冠状动脉的TAG之间存在差别。狭窄段的长度同样影响TAG值，Zheng等[13]指出，不同狭窄长度比(lesion length ratio，LLR)之间的TAG存在差异，且差异有统计学意义。与此同时，ROI大小的选择也是影响TAG的因素之一。Choi等[26]的研究中建议，ROI的选择可以以血管直径不同而不同，以不接触管壁减少部分容积效应为宜。依据仿真模拟数据中狭窄段血流复杂且不均匀地分布在管腔横断面，同时存在相对停滞和再循环的血流变化[19,30]，Grande等[20]认为使用较小的ROI测量管腔内平均CT值不具有代表性，而更接近于腔内大小的ROI更能代表某一横断位的总体平均值。但大多数的学者以固定值1～3mm2作为测定TAG值的ROI。

总结与展望

大多数学者的研究对TAG的诊断价值持肯定态度。以上TAG涉及的应用，无一例外是与获取血管的血流动力学为关键诊断信息的疾病有关，TAG较好地完成了这一使命，并且不仅仅是在无创的基础之上，还没有额外的辐射及运算量。但是，目前几乎所有的研究局限于冠状动脉，就TAG的原理而言，理应可以适用于其他血管。周晨炜等[31]将TAG应用至下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans，ASO)患者的股浅动脉研究表明，其价值同冠状动脉相似，不同狭窄程度的股浅动脉TAG值之间有差异且有统计学意义(H=48.28，P<0.001)，并且与收缩期峰值血流速度(peak systolic velocity，PSV)有相关性(r=0.5223，P<0.0001)。但研究仍需进一步扩大样本例数以及设立诊断金标准作为参照。此外，Lee等[32]运用“三点法”鉴别下肢动脉慢性完全闭塞和次全闭塞，与TAG的测定有着异曲同工之处。扩大TAG的应用范围以及进一步验证其诊断效能定能造福更多的患者。