非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的研究进展

庞巍

[摘要] 目前，受到我国肥胖人群比例不断上升、糖尿病患者数量不断增加等多方面因素的影响，非酒精性脂肪性肝病患者的数量较之以往也出现了明显增多。对于非酒精性脂肪性肝病患者而言，其发病与肝细胞癌之间存在极为密切的联系，且非酒精性脂肪性肝病未来将会成为引发肝细胞癌的主要诱因之一。在临床相关研究当中，非酒精性脂肪性肝病相关性肝细胞癌患者的病情带有较强的隐匿性，很多患者长期无明显症状，这就导致很多患者对病情存在忽略，在临床确诊的时候病情一般已经发展至中晚期，患者的整体预后情况很差。在此背景下，针对非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者进行多方面研究十分必要，对于这类患者的临床治疗存在重要意义。

[关键词] 肝细胞癌;非酒精性脂肪性肝病;研究;机制;监测

[中图分类号] R575;R735.7          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2019）10（a）-0195-04

[Abstract] At present， due to the increasing proportion of obese people in China and the increasing number of diabetic patients， the number of patients with nonalcoholic fatty liver disease has increased significantly compared with the past. For patients with nonalcoholic fatty liver disease， there is a close relationship between the onset and hepatocellular carcinoma， and non-alcoholic fatty liver disease will become one of the main causes of hepatocellular carcinoma in the future. In clinically relevant studies， patients with nonalcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma have a strong occultity， and many patients have no obvious symptoms for a long time， which leads to many patients neglecting the condition， at the time of clinical diagnosis. The condition has generally progressed to the middle and late stages， and the overall prognosis of the patient is very poor. In this context， it is necessary to conduct multi-faceted research on patients with non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma， and it is of great significance for the clinical treatment of such patients.

[Key words] Hepatocellular carcinoma; Nonalcoholic fatty liver disease; Research; Mechanism; Monitoring

目前，在我国各类型癌症患者当中，原发性肝癌患者的数量出现了明显增多，可以排在恶性肿瘤患者当中的第6位，且患者的死亡率高达第2位，在原发性肝癌患者当中，肝细胞癌患者最为常见，可占到85%～90%左右[1-2]。肝细胞癌患者的发病原因主要就是病毒性肝炎、酒精性肝炎等，且有一部分患者的发病原因尚不明确，临床多认为与非酒精性脂肪肝存在一定程度联系[3-4]。非酒精性脂肪性肝病在临床主要包括非酒精性脂肪肝炎、单纯非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎相关肝硬化以及相关肝癌等[5]。在临床相关研究当中，非酒精性脂肪性肝病相关性肝细胞癌患者的发病机制十分复杂，临床目前尚未形成统一定论，但多认为与患者身体肥胖、胰岛素抵抗、肠道内部微生态紊乱以及遗传因素等相关，这类患者接受手术治疗后的治愈率与其他原因引发的肝细胞癌患者较为贴近，但多数患者确诊时病情已经发展至晚期，所以整体预后相对较差[6-7]。该文将针对此类患者进行多方面研究，现报道如下。

1  流行病学观察

结合最新的相关数据调查可知，全球范围内有78万左右原发性肝癌新发患者，患者数量位居恶性肿瘤第6位，且其中75万人死亡，死亡率可排在恶性肿瘤第2位。肝癌高发地区多为东南亚以及撒哈拉以南非洲国家，大洋洲与欧美地区则为低发区域，我国肝癌的新发患者数量为39万人，死亡病例则达到38万人，患者的发病原因与病毒性肝炎、酒精性肝炎相關。但相关研究也显示，肝癌低发区域内的发病率目前有升高倾向，这一现象的出现多与发达国家内部非酒精性脂肪性肝病患者数量增多存在联系。

在很长一段时间内，临床多认为肝细胞癌患者的发病多为慢性肝脏疾病所引发，包括酒精性肝炎与病毒性肝炎等，但其中7%～29%的患者存在不明原因的潜在发病原因，临床认为与隐源性肝硬化相关。而在一项研究当中显示，有60%左右的肝细胞癌患者是由合并肝硬化症状的非酒精性脂肪性肝病患者发展而来[8]。

2  非酒精性脂肪性肝病发展为肝细胞癌的机制

2.1  肥胖

在非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者的发病机制当中，肥胖是最为主要的一项危险因素，在相关研究当中显示，身体BMI指数在30 kg/m2以上的患者，发生肝细胞癌的风险要比正常体重对象高出1.93倍，且BMI指数每升高5 kg/m2，其肝细胞癌的发病风险就会升高24%。肥胖会造成人体内脏脂肪不断堆积，且瘦素水平会出现升高，脂联素水平则会下降，瘦素有较强的促炎与粗纤维化的效果，脂联素则有抑制肿瘤血管生成并且抑制肝细胞癌生长转移的特点，如果这两项指标出现失衡，就会导致肝细胞癌发生率升高。

2.2  糖尿病

在相关研究调查中，糖尿病也是非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者的危险因素之一，2型糖尿病患者最为常见的癌症类型就是肝细胞癌，且患有糖尿病会造成肝细胞癌发生率提高2.9倍左右。糖尿病患者的肝脏与外周IR会引发代偿性高胰岛素症，这与肝细胞癌发生存在明显联系[9]。

2.3  肠道微生态紊乱

肠道微生态如果出现紊乱，会导致人体肠道黏膜的通透性发生明显改变，并且容易引发肠源性内毒素血症。肥胖患者肠道内部的革兰阴性杆菌数量相对较多，而脂多糖是革兰阴性杆菌主要的细胞膜成分，可以作用于TLR样受体激活细胞表面CD14，并且会释放大量的炎性因子，这样就会加速患者肝脏炎症以及肝脏纤维化的发展。有相关研究显示，与主要炎性因子相关的复杂细胞相互作用，就会导致人体肝脏内部细胞的不断凋亡，并且加速肝细胞的代偿性增值与癌变。此外，人体肠道微生态紊乱情况也会加速去氧胆酸的产生，去氧胆酸则会对人体DNA产生较为明显的损害，也会促进肝脏星状细胞衰老分泌表型的激活，从而导致人体肝癌进展。

2.4  遗传因素

除了上述几点危险因素，遗传多态性也是非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者的发病因素之一。相关研究已经证实，含有patatin样的磷脂酶域3基因等就是这类患者的易感基因，这一基因会导致甘油三酯在人体肝脏细胞内的代谢功能出现障碍，也会造成TG在人体肝脏细胞内大量沉积，从而引发肝脏慢性炎性反应，加速肝脏的纤维化[10]。

2.5  脂毒性

在非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者的发病机制当中，脂毒性也是主要机制之一。人体肝脏脂肪蓄积的机制主要就是肝脏细胞内部的脂肪酸含量明显增多、三酰甘油合成变多且载脂蛋白不断减少，这样一来，脂质成分就出现了过度积累，从而引发脂毒性，并且造成饱和与不饱和游离脂肪酸的不断增加。磷酸酶与张力蛋白同源物会对PI3K信号通路进行相应的调节，并且有效抑制肿瘤的发生，而饱和与不饱和游离脂肪酸的增加，则会对张力蛋白同源物等进行明显抑制，这会促进肿瘤的发生，从而导致患者的病情向着肝细胞癌所转变。饱和与不饱和游离脂肪酸会经历人体内β氧化并造成活性氧的形成，而活性氧会对线粒体损伤以及内皮网应激等进行相应的诱导，并且促进炎性细胞的信号通路，造成患者肝脏出现纤维化情况，并且引发肝细胞癌。

3  患者的监测

对于非酒精性脂肪性肝病肝细胞癌患者而言，绝大多数患者在确诊的时候病情已经发展至晚期阶段，这与患者缺乏必要的监测存在一定联系，监测不足会导致患者最佳的治疗时机被错过，患者的生存时间也会不断减少。对于非酒精性脂肪性肝病肝细胞癌患者的临床诊断而言，主要诊断方法为B超、CT等影像学诊断、血清肿瘤标记物诊断、血清学检测以及病理诊断等。相比较而言，病理诊断的准确性最高，但是临床中肝脏穿刺存在较大的操作风险，且费用也会较高，所以对于监测实施存在难度，而影像学检查对于身体较为肥胖的患者而言也存在局限性。所以，血清学检测就成为目前操作较为简单且成本较低的监测方法。一般来讲，血清当中存在的细胞角蛋白-18可以被视为非酒精性脂肪性肝病肝细胞癌患者的独立诊断标记物之一，且血小板计数也可被用于肝纤维化程度评估的一项指标。

4  患者的预防及治疗

在非酒精性脂肪性肝病患者的临床预防与治疗当中，一般的治疗方案主要包括饮食热量的控制以及规律的身体锻炼等，这种方法主要是控制非酒精性脂肪性肝病的相关症状，但对于肝细胞癌患者可能也会产生相应作用。在相关研究当中显示，患者体质量减轻，每日进行规律锻炼，对于预防肝細胞癌的发生有一定效果[11]。

患有非酒精性脂肪性肝病的患者身体当中一般会缺乏维生素D与维生素E等营养成分，其中，维生素D与肝细胞癌的发生存在一定联系，而食物当中的维生素C、辅酶Q12以及硒元素等抗氧化物也被视为可以预防肝细胞癌。所以，对于这类患者而言，为其选择地中海饮食方案可以适当降低肝细胞癌的发生几率。因此，非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者可以多食用含有上述微量元素的蔬菜与水果等，也可以每日进行适当的运动，以达到预防病变的目的。

在非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者的治疗当中，他汀类药物、二甲双胍以及S-腺苷甲基黄嘌呤都是效果较为确切的治疗药物。绝大多数非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者会同时患有高脂血症，而他汀类药物可以有效干预患者肝脏脂肪变性情况，且降低糖尿病患者发生肝细胞癌的风险。他汀类药物可以对糖尿病患者起到相对较好的保护效果，这与抑制患者体内JAK途径以达到抗炎功效存在紧密联系。而在相关研究当中，他汀类药物会让患有糖尿病的患者肝细胞癌发生几率降低60%左右，如果医生可以同时让患者接受阿托伐他汀与辛伐他汀治疗，肝细胞癌相关的并发症等会得到更为显著的控制。

二甲双胍在这类患者当中的治疗，主要是对患者体内的mTOR进行有效的抑制，从而发挥抗肿瘤功效。虽然二甲双胍这一药物对于非酒精性脂肪性肝病的纤维化不会起到直接效果，但是在非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌中有一定程度的功效。

由于肝细胞癌生物异质性等特点，在加上非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者的发病机制、发病因素等尚未形成统一定论，所以目前临床中也没有特效的治疗方法。但是，将基因组学等方案进行联合应用，研究潜在分子的靶向治疗，未来可能会在非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者治疗当中扮演较为重要的角色[12]。

除了上述治疗方案，在肝细胞癌患者的治疗当中，外科治疗方案是较为有效的根治性治疗方式，目前常见的方式包括原位肝移植术以及肝脏切除术等。在美国一项调查研究当中，接受原位肝移植术治疗的非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者随访50个月后，患者与酒精相关肝细胞癌患者的情况没有较大差别。目前，虽然非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌发病率较病毒性肝炎肝細胞癌患者要更低，但在未来非酒精性脂肪性肝病可能将超过病毒性肝炎成为肝脏细胞癌的主要病因。非酒精性脂肪性肝病患者长期无症状的临床病程往往导致病情被忽略，需对合并上述危险因素的非酒精性脂肪性肝病患者进行早期干预，避免进展为 肝细胞癌，并加强对其各项情况的监测，提高非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌早期诊断率。现迫切需要进一步研究对非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的筛检准确性高且简单易操作的方法，尤其是对无肝硬化的非酒精性脂肪性肝病患者。

此外，针对非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者的临床干预，医护人员也需要对其进行必要的健康宣教，将非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的各方面知识以及治疗方法等详细告知患者，帮助患者正确认识这一疾病，避免患者出现严重的认知偏差等。针对患有非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的患者，医护人员还需要做好其各方面的护理干预，并且对其心理状态等进行疏导，帮助患者不断摆脱负性情绪等，以免其负性情绪过于严重而出现较强的应激反应，造成不配合临床干预的情况发生。对于患者的日常饮食与生活等，医护人员需要不断调整其饮食方案，并且选择更为健康且针对性更强的饮食计划，避免患者因为饮食不当等出现不适反应。对于患者的日常生活，医护人员需要对其进行积极引导，帮助患者养成更为良好的生活习惯，这对于患者的病情治疗与康复等也存在重要意义。与此同时，患者的家属也需要多给予患者关心与帮助，让其感受到关爱，对其康复有促进效果。

5  未来展望

非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌与患者肠道微生态紊乱、身体炎性反应、脂肪因子的失衡以及体内胰岛素抵抗等因素存在不同程度的联系，且人体基因突变等也会参与非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的发生。非酒精性脂肪性肝病进展成为肝细胞癌涉及了多方面因素，其中，何种因素起到了主导作用目前尚未形成统一定论。目前，针对非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的机制研究仍然是动物实验，目前尚无法找到可以完全模拟人类身体的动物模型对这一病变进相关研究。所以，在未来的临床研究当中，需要相关人员不断对实验的动物模型进行优化与改善。与此同时，为了对非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌进行更为有效的预防，首先就需要选择科学的方法对相关危险因素进行全面分析，并且需要进行样本较大的前瞻随机对照实验，对各类型风险因素进行探讨，比如人体的年龄、自身民族以及性别等对于非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌产生的影响，并且以此为依据建立更为有效的模型对这类患者的发病风险进行分析。最为关键的是，医院以及相关人员需要不断加强对非酒精性脂肪性肝病患者的临床干预以及监测随访等，这样可以尽早发现患者肝硬化以及肝细胞癌的相关情况。

6  结语

目前，临床当中患有肝细胞癌的患者数量较多，且在肝细胞癌患者当中，存在一定比例的非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌患者。这类患者的发病与多方面因素相关，医生需要对这类患者进行更为细致的研究，并且做好其临床监测等，对其治疗方案进行分析，并选择针对性较强的方案，以确保患者整体预后情况较好。

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（收稿日期：2019-07-10）