北京地区中老年人FRAX骨折风险评估与BMD、骨代谢相关生化指标间的相关回归研究

杨华 栗敏 郭勇

北京市大兴区中西医结合医院，北京 100076

骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种骨代谢异常、骨量降低、骨组织微结构损伤而导致骨强度下降、骨脆性增加、骨折风险性增高的一种全身骨骼系统疾病[1-2]。OP的发生率随年龄的增长而增高，随着我国老龄化的日益加剧，我国已进入人口老龄化，OP及其导致的骨质疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)已严重损害我国中老年人群的身体健康和生活质量，增加经济负担。骨密度(BMD)的测定是1994 年WHO颁布的，是目前诊断OP的主要方法。2008年WHO再次推荐利用FRAX骨折风险评估工具评估10年内发生骨质疏松性骨折的风险概率。本研究主要探讨骨生化代谢指标、体质指数(BMI)与骨密度、FRAX骨折风险概率之间的相关关系，探索能够影响骨密度、骨质疏松性骨折的骨生化代谢指标及其变化趋势，进而帮助临床医生从骨生化代谢方面早期、更好地为骨质疏松症及其骨折的发现、预防、诊疗提供一定参考及理论支持，有一定的临床意义。

1 材料和方法

1.1 一般资料

本研究选择2015年10月至2017年9月期间北京市大兴区中西医结合医院就诊者1133例，男性423例，平均年龄55±10(40～88)岁；女性710例，，平均年龄56±10(40～88)岁。入选对象无糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、Cushing综合征等有影响骨代谢的内分泌疾病，未服用降钙素、类固醇激素、雌激素等药物。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料收集 对所有对象进行病史询问，记录其年龄、性别、体重、身高、既往史、服药史等基本资料。

1.2.2生化指标测定 各项生化指标测定，均为抽血前夜间禁饮食8 h以上，于次日清晨空腹采集肘静脉采血5 mL，置于促凝管中，离心取上层血清进行测定，25-羟维生素D3[25(OH)D3]、血清骨钙素N端中分子片段(N-MID)、甲状旁腺素(PTH)均采用电化学发光测定(仪器为罗氏E601)。同时测定总胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、血糖(GLU)、血钙(Ca)、血磷(P)、血清碱性磷酸酶(ALP)，测定仪器为贝克曼AU680。

1.2.3BMD测定 采用美国Osteometer Med Tech 公司生产的DTX-200型双能X线骨密度仪进行检测，测量部位为非优势手臂桡骨远端1/3处(手臂自然伸直状态，相当于自中指末端至尺骨鹰嘴连线的中点)，记录相应BMD值及T-SD值。每次开机测量前，均对设备进行事先预热、校准，系统测量误差小于0.3%[3]。

1.2.4FRAX软件分析 登陆http://www.shef.ac.uk/FRAX/网站，在“国家”选项中选择“中国”， 根据界面提示依次输入患者年龄、性别、身高、体重等以及其他7种风险因子，系统自动计算患者未来10年内发生骨质疏松性骨折风险率，得到10年内重要部位骨折概率(PMOF)。

1.2.5相关指标计算方法 体质指数(body mess index，BMI)：BMI=体重(kg)/身高的平方()。

1.2.6研究方法 分别对不同性别年龄分组，分为40～49、50～59、60～69、70岁以上年龄组共4 组。对不同性别、不同年龄组受检者按亚洲标准BMI(kg/m2)分组， 分为正常体重组：18.5～22.9 kg/m2，超重组：23.0～27.9 kg/m2，肥胖组：≥28.0 kg/m2，共3组。

1.3 统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行分析，采用单样本Kolmogorov-Smirnov检验观察各年龄组指标数据分布情况，各指标数据均为正态分布，采用均数±标准差 进行统计学描述，各指标、各年龄组性别间比较采用两独立样本t检验，不同年龄组、不同BMI组间比较采用方差分析，并采用LSD法对组内进行两两比较。采用多元逐步回归法分析BMD、PMOF与各指标间的相关关系，并列出回归方程。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别、年龄组BMD、PMOF、骨代谢相关生化指标的比较

各组BMD、PMOF、骨代谢相关生化指标的差异，见表1、表2。不同性别BMD均随年龄增长而降低，各年龄段男性高于女性，PMOF随年龄增高而增高，且各年龄组男性低于女性，差异有统计学意义(P<0.05)。男性25(OH)D3水平有随年龄增高而增高的趋势，且在60～69岁年龄组达高峰，女性25(OH)D3水平在50～59岁年龄组达高峰，40～49岁年龄组最低，且各年龄组男性均高于女性，差异有统计学意义(P<0.05)；男性N-MID在40～49岁年龄组较高，50岁以上年龄组降低，且随年龄变化不明显，女性N-MID在40～49岁年龄组较低，50岁以上年龄组升高，且随年龄变化不明显；男性血清生化指标PTH、CHO、TG、P各指标均有随年龄增高而降低趋势(P<0.05)，余指标随年龄变化不明显；女性各生化代谢指标与年龄变化规律不明显。各年龄组中PTH、CHO、TG、GLU、Ca、P、ALP等指标在性别间的差异均不明显(P>0.05)。

项目男性40～49岁(n=111)50～59岁(n=137)60～69岁(n=120)70岁以上(n=55)F值P值BMD/(g/cm2)0.61±0.080.57±0.080.52±0.070.47±0.0949.26<0.001PMOF1.13±0.091.37±0.101.49±0.101.35±0.15237.45<0.00125(OH)D3/(ng/mL)17.18±8.2918.20±7.8520.35±8.0120.02±8.833.590.014N-MID18.29±6.9516.51±5.1216.23±5.9116.60±6.082.670.047PTH/(pg/mL)42.93±17.6941.49±14.1240.89±13.7037.14±14.341.850.137CHO/(mmol/L)5.35±1.165.16±1.155.08±1.094.69±1.174.160.006TG/(mmol/L)2.45±2.272.13±1.831.67±0.901.46±0.906.49<0.001GLU/(U/L)6.37±2.126.59±1.976.42±2.216.40±1.440.30.824Ca/(mmol/L)2.33±0.082.33±0.092.33±0.082.31±0.110.480.695P/(mmol/L)1.10±0.181.05±0.151.01±0.130.97±0.1212.1<0.001ALP/(U/L)77.21±22.0978.71±21.3477.11±18.8177.45±22.740.160.924项目女性40～49岁(n=171)50～59岁(n=255)60～69岁(n=176)70岁以上(n=108)F值P值BMD/(g/cm2)0.52±0.060.47±0.080.40±0.080.34±0.08154.97<0.001PMOF1.29±0.131.79±0.192.21±0.142.23±0.211064.92<0.00125(OH)D3/(ng/mL)12.40±5.3615.38±6.6314.55±6.2814.88±6.738.06<0.001N-MID/(ng/mL)16.30±6.0320.68±7.8620.87±7.1720.05±7.2715.85<0.001PTH/(pg/mL)43.26±15.9741.54±16.5842.29±17.2848.17±26.013.480.016CHO/(mmol/L)5.31±1.125.00±1.155.27±0.995.29±0.973.830.010TG/(mmol/L)2.34±1.981.77±1.461.62±1.191.47±0.9510.12<0.001GLU/(U/L)6.51±2.106.41±1.965.86±1.686.24±2.023.950.008Ca/(mmol/L)2.33±0.082.32±0.092.31±0.082.33±0. 082.460.062P/(mmol/L)1.08±0.181.01±0.121.07±0.131.11±0.1413.79<0.001ALP/(U/L)77.71±22.0777.50±20.2669.37±20.3680.17±26.807.45<0.001

表2 各年龄组BMD、PMOF及各骨代谢生化指标在男女性别间的差异Table 2 The differences of BMD, PMOF, and each bone metabolic index between man and woman

2.2 不同性别、年龄组受检者按体质量指数分组，分析比较各指标在BMI组间的差异及变化趋势

对不同性别、各年龄组受检者按体质量指数(BMI)分组，分别分析比较各指标(BMD、PMOF、各骨代谢相关生化指标)在BMI组间的差异及变化趋势，见表3、表4。按BMI分为18.5～23.9、24～27.9、>28 kg/m2，共3组。在男性、女性各年龄组中非优势手臂桡骨远端骨密度BMD值均随BMI的增高而增高，男性大于女性，且差异有统计学意义(P<0.05)；不论男性、女性，在各年龄段的未来10年全身主要部位骨折概率PMOF均表现为超重组最高，正常组最低，且差异有统计学意义(P<0.05)；女性50岁以上各年龄组25(OH)D3随BMI的增高而降低，50岁以上各年龄组PTH随BMI的增高而增高，且差异有统计学意义(P<0.05)；余各指标随BMI变化不显著。

表3 男性各年龄组BMD、PMOF、各骨代谢相关指标在不同BMI组间的差异比较Table 3 Comparison of BMD, PMOF, and each bone metabolic index among males in different age groups

2.3 非优势手臂桡骨远端骨密度与年龄、性别、BMI、各骨代谢相关生化指标间的多元逐步回归分析

非优势手臂桡骨远端骨密度与年龄、性别、BMI、各骨代谢相关生化指标间的多元逐步回归分析，见表5。以非优势手臂桡骨远端骨密度BMD为因变量，引入自变量年龄、性别、BMI、血清骨钙素N端中分子片段(N-MID)、25(OH)D3、甲状旁腺素(PTH)、血钙(Ca)、血磷(P)、血清碱性磷酸酶(ALP)作为自变量进行多元逐步回归分析。结果显示其中年龄、性别、BMI、N-MID与非优势手臂桡骨远端骨密度(BMD)存在相关关系，其中BMD与BMI呈正相关，与年龄、性别、骨钙素呈负相关，即BMD随BMI的增高而增高，随年龄、骨钙素的增高而降低，且男性大于女性。

表4 女性各年龄组BMD、PMOF、各骨代谢相关指标在不同BMI组间的差异比较Table 4 Comparison of BMD, PMOF, and each bone metabolic index among females in different age groups

表5BMD与各骨代谢相关生化指标间的多元逐步线性回归分析

Table5Multiple stepwise regression analysis between BMD and each bone metabolic index

变量B值Beta值t值P值常量0.849———39.914<0.001年龄-0.006-0.528-27.297<0.001性别-0.101-0.449-22.905<0.001BMI0.0060.20310.483<0.001N-MID-0.002-0.132-6.642<0.00125(OH)D∗3—0.0211.0350.301PTH∗—-0.014-0.6960.487Ca∗—-0.006-0.3150.753P∗—-0.024-1.2480.212ALP∗—-0.007-0.2850.700

注：因变量BMD；年龄X1、性别X2、BMIX3、N-MIDX4；*排除变量。构建回归方程模型：Y=0.849-0.006X1-0.101X2+0.006X3-0.002X4

2.4 PMOF与年龄、性别、BMI、BMD、各骨代谢相关生化指标间的多元逐步回归分析

以未来10年全身主要部位骨折风险概率PMOF为因变量，引入年龄、性别、BMI、非优势手臂桡骨远端骨密度BMD、血清骨钙素N端中分子片段(N-MID)、25(OH)D3、甲状旁腺素(PTH)、血钙(Ca)、血磷(P)、血清碱性磷酸酶(ALP)作为自变量进行多元逐步回归分析。结果显示年龄、性别、BMD、BMI、N-MID、ALP与PMOF存在相关关系，其中PMOF与BMD呈负相关，与年龄、性别、BMI、N-MID、ALP呈正相关，即PMOF随BMD的增高而降低，随年龄、BMI、骨钙素、碱性磷酸酶的增高而增高，男性小于女性。见表6。

3 讨论

随着我国老龄化的日益加剧，骨质疏松症(osteoporosis，OP) 及其所致的骨折(osteoporotic fracture，OF)已逐渐成为影响我国中老年人群身心健康和生活质量、增加社会经济负担的重要问题。据报道我国40岁以上的患有骨质疏松症的人群已达1.12 亿，约超过50%的50岁以上中老年人患有骨质疏松症[4-7]。OP复杂而常见，其影响因素较多，OP、OF的早期诊断和预防一直是临床医生及研究人员共同关注的热点问题。1994年WHO颁布的采用双能X线骨密度检测仪测算骨密度(BMD) 的方法诊断骨质疏松症，2008年再次推出的采用FRAX骨折风险评估工具预测未来10年骨折风险的方法，对OP的诊断和OF的预防提供了重要的参考和理论支持。

表6PMOF与各骨代谢相关生化指标间的多元逐步线性回归分析

Table6Multiple stepwise regression analysis between PMOF and each bone metabolic index

变量B值Beta值t值P值常量-0.386———-4.024<0.001BMD-0.544-0.144-6.449<0.001年龄0.0220.54128.876<0.001性别0.4160.49027.409<0.001BMI0.0140.1197.789<0.001N-MID0.0040.0014.020<0.001ALP0.000-0.050-3.4580.00125(OH)D3∗—0.0130.8320.406PTH∗—-0.007-0.4520.651Ca∗—0.000-0.0180.986P∗—-0.012-0.8150.415

注：因变量PMOF；自变量BMDX1、年龄X2、性别X3、BMIX4、N-MIDX5、ALPX6；*排除变量。构建回归方程模型：Y=-0.386-0.544X1+0.022X2+0.416X3+0.014X4+0.004X5+0.000X6。

本研究主要从骨代谢相关生化指标方面着手，探索分析我国中老年人群骨质疏松性骨折风险概率、桡骨远端骨密度与年龄、性别、BMI及各骨代谢相关生化指标间的相关性，从血生化角度分析，旨在为OP的早期诊断和预防提供参考和理论支持。

3.1 骨代谢相关指标与年龄、性别、BMI之间的关系及变化趋势

本研究纳入的骨代谢相关指标主要有：血25-羟维生素D3[25(OH)D3]、血清骨钙素N端中分子片段(N-MID)、甲状旁腺素(PTH)，血钙(Ca)、血磷(P)等骨代谢指标，及可能影响骨代谢的生化指标，如总胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、血糖(GLU)、血清碱性磷酸酶等。

研究结果表明，血25-羟维生素D3与年龄、性别存在一定的相关性，男性血25-羟维生素D3水平在60～69岁年龄段达高峰，且有随年龄增高而增高的趋势，女性血25-羟维生素D3水平在50～59岁年龄段达高峰，40～49岁年龄组最低，且男性高于女性，男性PTH有随年龄增高而降低的趋势。且除50岁以上女性血25-羟维生素D3随BMI增高而减低，PTH随BMI增高而增高外，余指标随BMI的变化均不明显。

PTH随BMI增高而增高，PTH作为影响人体骨代谢的主要内分泌激素，在骨稳态的调节过程中发挥重要作用，既能促进骨吸收也能促进骨形成，对骨代谢有双向调节作用[5]。维生素D抑制骨转换的作用与PTH共同作用而维持血钙和血磷的体内平衡。血25(OH)D3的缺乏会导致PTH增高，加快骨转换、血钙升高、BMD减低，从而导致骨质疏松的发生。

维生素D在维持钙磷平衡及骨矿化平衡中起着关键作用，人体主要从摄入富含维生素D的食物或补充剂中获得，或通过暴露在阳光下后皮肤细胞中的7-脱氢胆固醇合成转化而来，再通过肝脏中的25-羟化酶的作用转化成25(OH)D3并进一步转化为其生物活性形式[8-10]。生物可利用的25(OH)D3是骨密度BMD的独立决定因素。

此外，本研究结果表明，血清骨钙素N端中分子片段(N-MID)水平男性在40～49岁年龄段较高，50岁以上降低且随年龄变化不明显，女性在40～49岁年龄段较低，50岁以上年龄组升高且随年龄变化不明显。骨钙素又称γ-羧谷氨酸包含蛋白类，是由成骨细胞合成并分泌，较为稳定，通过血清骨钙素可以了解成骨细胞，特别是新形成的成骨细胞的活动状态，其随年龄的变化以及骨更新率的变化而不同，在女性原发性骨质疏松中，因绝经导致的骨质疏松是高转换型的，所以骨钙素明显升高，而老年性骨质疏松症是低转换型的，故骨钙素升高不明显或略低，与本研究结果相符。

3.2 PMOF、非优势手臂桡骨远端骨密度与年龄、性别、BMI、各骨代谢相关生化指标间的变化趋势及相关性分析

本文通过探讨分析骨生化代谢指标与BMI、非优势手臂桡骨远端骨密度(BMD)及其所计算出的FRAX骨折风险概率间的相关关系。需要说明的是以往文献中多采用股骨颈、腰椎等中轴骨的骨密度来探讨对FRAX骨折风险概率，而本文采用桡骨(周围骨)的骨密度进行探讨，有可能导致骨折风险概率的低估，但此方法更加方便、快捷，作为对骨质疏松症的筛查手段之一比较方便，用于大样本检测有较大优势。

本研究结果显示，不论男性、女性，非优势手臂桡骨远端骨密度BMD值均随年龄增长而降低，且在各年龄段男性均高于女性；FRAX评估未来10年全身主要部位骨折风险概率PMOF随年龄增高而增高，且在各年龄组女性均高于男性；不论男性、女性，在各年龄段的非优势手臂桡骨远端骨密度BMD值均随BMI的增高而增高，且男性均大于女性；而在各年龄段的FRAX未来10年全身主要部位骨折概率PMOF表现为BMI超重组最高，BMI正常组最低，且女性均大于男性。

在BMD与年龄、性别、BMI、各骨代谢相关生化指标间的多元逐步回归分析中表明，BMD与BMI呈正相关，与年龄、性别、N-MID呈负相关，即BMD随BMI的增高而增高，随年龄、骨钙素的增高而降低，且男性大于女性。在PMOF与BMD、年龄、性别、BMI、各骨代谢相关生化指标间的多元逐步回归分析中得出，PMOF与BMD呈负相关，与年龄、性别、BMI、N-MID、ALP呈正相关，即PMOF随BMD的增高而降低，随年龄、BMI、骨钙素、碱性磷酸酶的增高而增高，男性小于女性，而与其他骨代谢相关生化指标无明显相关性。

年龄、性别是影响骨密度，增加骨折风险的必然因素，增龄引起的骨质退化、骨质疏松，绝经后女性的雌激素水平减低，使其对成骨细胞的刺激减弱，成骨细胞活动减低，而至骨量减少，骨密度减低，均可促使骨质疏松症的发病率，增加骨质疏松性骨折骨折的风险[11-12]，此结果与之前国内外的研究结果相符[13]。

无论男性、女性，未来10年发生骨质疏松骨折的概率PMOF与BMD在各年龄段均呈负相关，即BMD越低，发生骨质疏松性骨折的概率越高，而BMD较高时，发生骨质疏松性骨折的概率减低，与国外研究的在FRAX工具中不代入BMD情况下的PMOF与BMD的相关性结果一致[11]。即非优势手臂桡骨远端骨密度BMD在一定情况下可以有效的评估未来发生骨质疏松性骨折的风险。

不论性别、年龄，BMD均与BMI呈正相关，即随BMI的增高而增高，体质量指数BMI (kg/m2)是反映肥胖程度的一个指标，部分研究表明肥胖对骨有一定的保护作用，可能机制为脂肪组织可促使雄激素芳香化为雌激素，即可将外周脂肪组织中的睾酮转化为雌二醇、雄烯二酮转化为雌酮，其中雌二醇和雌酮等雌激素可加强对成骨细胞的刺激作用，促使其分泌胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，IGF-1进一步刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度[14-15]。此外，肥胖使骨所承受的机械负荷增加，促进骨形成，减少骨吸收，从而降低了骨量的减少。有研究指出可将BMI作为骨质疏松性骨折风险预测的独立危险因素[16]。但未来10年全身骨折风险概率PMOF并不随BMI的增高而降低，而表现为在BMI超重范围时达高峰，肥胖人群PMOF减低，BMI正常人群最低，呈近似“抛物线”样改变，其可能的原因为超重所产生的BMD增加及骨保护作用程度要小于其带来的增加骨折风险的副作用，而肥胖人群骨折风险低于超重人群可能与骨密度相对增高、运动减少等因素有关，因此对于超重及肥胖人群不能将BMD单独作为评价骨质疏松的指标。

非优势手臂桡骨远端骨密度BMD与骨钙素N-MID呈负相关，未来10年骨质疏松性骨折风险PMOF与骨钙素N-MID呈正相关，即血清骨钙素越高，BMD越低，发生骨质疏松性骨折的风险越高，反之亦然，骨钙素是由成骨细胞合成并分泌的γ-羧谷氨酸包含蛋白类，对羧化酶活性辅助因子维生素K有依懒性，维生素K可促进骨钙素的γ-羧化以增加骨的形成，当维生素K缺乏时，影响骨钙素γ-羧化而影响骨的形成，骨密度减低，从而导致骨折风险的增高[17]。

纵上所述，BMD、PMOF与性别、年龄、BMI、骨钙素均相关，且女性的骨折风险均高于男性；超重亦是使骨折风险增加的危险因素。血清骨钙素可在一定程度上反映骨组织的新陈代谢情况，用于评价骨代谢状态，结合FRAX评估预测骨质疏松性骨折风险，可以更好地为骨质疏松性骨折的预防和治疗提供一定理论依据。