大肠侧向发育型肿瘤分子生物学的研究进展

2019-12-22 07:04:06练志威钟选芳张晓慧许岸高
胃肠病学和肝病学杂志 2019年4期
关键词:癌变大肠癌侧向

练志威,钟选芳,张晓慧,许岸高

1.广东医科大学研究生学院,广东 湛江 524023; 2.惠州市第一人民医院消化内科

据2018年最新数据报道[1],世界范围内大肠癌年发病率位列恶性肿瘤第4位,病死率高居第2位。而我国大肠癌发病呈上升趋势,2014年发病率和死亡率位列恶性肿瘤的第6位和第5位[2]。大肠腺瘤是大肠常见的疾病,属于大肠癌的癌前病变,60%~90%的大肠癌是由大肠腺瘤演变而来。大肠侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor,LST)作为特殊形态的大肠腺瘤,其最初由日本学者工藤进英[3]提出,后明确定义为直径10 mm以上的、呈侧向扩展而非垂直生长的一类表浅型病变。LST亚型多,内镜下分为颗粒型(granular-type, LST-G)及非颗粒型(non-granular type, LST-NG)两大类病变,其中颗粒型包括颗粒均一型(homogeneous type, LST-GH)和结节混合型(nodular-mixed, LST-GN),非颗粒型包含扁平隆起型(flat elevated type, LST-F)和假凹陷型(pseudo depressed type, LST-D)。LST与大肠癌有关,据日本一些研究指出LST的癌变率为8.4%~52.5%,且良性病变3年内可发展为进展期大肠癌[4]。我国有研究报道,LST合并黏膜癌的比例占11.5%[5],但不同亚型LST的恶变率不同[6-7],LST-D和LST-GN较其他类型往往具有更高的黏膜下浸润恶性潜能,其中LST-D的黏膜下浸润癌比例高达16.0%;即使在LST-GH中,直径大小与其黏膜下浸润率呈正比;其次,LST具有特殊的侧向生长模式,有数据统计,其在内镜下的检出率为0.5%~2.0%[8],表明LST具有潜在的高恶变风险,考虑其病变的生长方式、癌变过程可能不同于一般的腺瘤,而大肠腺瘤到大肠癌的发生途径,包括腺瘤-腺癌途径、锯齿状途径,有研究[9-10]报道,LST癌变途径均涉及到以上两种途径,但可能不同亚型间存在差异;此外,大肠癌癌变分子机制作为发病机制的主要内容,发现LST组织存在不同于隆起性腺瘤的癌基因及表观遗传学的分子学表现,甚至调控LST特殊形态发生、发展,这也可能与其癌变率更高有关,现就LST分子生物学的进展作一概述。

1 癌发生机制

1.1癌变途径大肠肿瘤目前癌变途径主要有4种,分别是腺瘤-癌途径、de-novo途径、锯齿状途径、炎症-癌症途径。LST作为大肠腺瘤的特殊类型,其癌变途径可能遵循于腺瘤-腺癌途径、锯齿状途径。KUSAKA等[9]研究发现,LST-G具有与隆起型腺瘤K-ras相似的突变率及相同突变点,并考虑为腺瘤-癌途径,而KIM等[10]指出,所研究的LST中10.8%病理证实为锯齿状腺瘤,并推测LST也可通过锯齿状途径继续进一步发展及恶变;而LST作为特殊的表浅性病变,据目前文献报道尚未证实其存在de-novo途径癌变,但LST亚型众多,目前研究尚未明确进一步分组分析,有待进一步研究。

1.2癌变分子机制

1.2.1 Wnt/β-catenin信号通路:Wnt信号通路是大肠癌发生中研究较为成熟的一个通路,与结肠癌的发生、发展密切相关[11-12],而β-catenin蛋白作为Wnt信号最关键的传递分子,当β-catenin蛋白异常表达增多,稳定积累于细胞中则会激活启动该信号通路[13]。WANG等[14]研究发现,β-catenin在LST组织中的表达水平明显高于隆起型腺瘤,NAKAE等[11]指出β-catenin在LST-NG中表达较LST-G中表达显著升高,且在LST-D中升高最为显著[15],SUGIMOTO等[16]通过比较LST-G与LST-NG间β-catenin在细胞核的表达情况,发现LST-NG(68.4%)>LST-G(37.1%),说明不同亚型LST在Wnt/β-catenin信号通路的活动水平不同,其在LST-NG中活动性明显高于LST-G,而SHI等[17]指出,Wnt/β-catenin信号通路的活动水平及β-catenin基因的高转录及表达与LST发生、发展,甚至恶变过程密切相关,推测Wnt/β-catenin信号途径可能是参与LST癌变过程中的重要机制之一,且在LST-NG中更为突出。β-catenin的异常表达是如何进一步导致LST癌变的具体机制,目前报道尚少,段天英等[18]研究得出,在β-catenin高表达的LST-NG组织中可通过改变下游靶基因血管内皮生长因子的表达,进而促进肿瘤内微血管的新生;C-myc基因作为Wnt/β-catenin信号通路下游调控基因,在基因的转录及细胞的调控上扮演重要的分子开关功能,在肿瘤细胞中能促进表皮生长因子及新血管的表达和生成[19],有研究[17]发现,C-myc转录表达在LST中明显高于腺瘤性息肉,说明Wnt/β-catenin/C-myc通路可能参与调控着LST发生及恶变的下游机制之一。

1.2.2 癌基因及表观遗传学改变:大肠癌发生的经典分子遗传学改变主要涉及到有K-ras基因的突变,APC、P53基因失活与缺失或表达的异常。KAJI 等[20]发现,LST比隆起型腺瘤存在更高的K-ras突变率,而SUGAI等[21]比较不同亚型间的LST组织K-ras的突变率,得出K-ras突变率在LST-G中更高,并推测两者可能存在不同的分子遗传学途径。p53基因的失活是结肠腺瘤到癌变的重要分子事件,有研究[22]发现,癌变的LST中存在明显p53基因的突变及失活,与隆起型腺瘤比较,LST组织中具有更高的p53突变率,SAKAI等[23]报道,在LST-NG的癌变前组织可发现有p53的突变,认为可能与其具有更高的恶性潜能有关。APC基因也是肿瘤抑制基因之一,其突变及失活在结直肠癌发生、发展中起到重要作用。张斌等[24]研究表明,良性LST与大肠癌组织中APC基因的突变率均明显高于正常黏膜。此外,MINEMURA等[25]通过研究LST及隆起型息肉168种基因表达情况,发现LST具有不同的基因表达谱,提示LST可能存在不同的癌变分子机制。

DNA甲基化是表观遗传调控的重要机制之一,在微卫星不稳定有关大肠癌中,发现甲基化异常的基因有错配修复基因、P16、E-cadherin基因等,且错配修复基因异常可能与其CpG岛甲基化表型(CpG island methylate phenotype, CIMP)有关[26]。目前,LST表观遗传学研究中发现,LST组织中APC基因的突变及失活与APC启动子高甲基化有关[27],APC基因高甲基化状态可能参与其癌变过程。LST-G中错配修复基因CpG岛具有更高的甲基化状态,与K-ras高突变率及B-raf基因突变有关,但在LST的良性病变及癌变组织中无明显差异[21,28],而HASHIMOTO等[29]通过比较相关错配修复基因的CIMP甲基化情况,发现其在LST、隆起型腺瘤、进展期大肠癌间无明显差异,说明错配修复基因的高甲基化是LST、隆起型腺瘤共同的早期分子改变,而后期的发展可能涉及到多基因、多因素共同影响的结果。

2 侧向发育生长模式机制

2.1细胞凋亡、增殖异常细胞的凋亡与肿瘤的发生、预后密切相关,细胞异常的凋亡、增殖会影响肿瘤的生长方式及癌变过程。YAMADA等[30]研究发现,LST病变特殊的生长模式与肿瘤上部及下部细胞凋亡发生率的明显差异有关,并涉及细胞凋亡基因及相关分子的异常。HASHIMOTO等[29]研究指出,APC基因作为肿瘤抑制基因,其高甲基化状态可能与LST黏膜下侵袭呈负相关。Bcl-2是凋亡抑制基因之一,MINEMURA等[25]研究发现,与隆起型腺瘤比较,Bcl-2在LST组织的表达更高,提示其调控LST呈侧向生长模式。Survivin基因是目前发现最强的凋亡抑制基因,但目前相关研究未发现其在LST与隆起型腺瘤中明显异常,推测LST组织细胞凋亡的改变可能是由多基因协同作用的结果。

2.2细胞动力学改变LST呈侧向发育生长、低黏膜下浸润的特点除可能与细胞凋亡及增殖异常有关外,还可能涉及到肿瘤的转移及侵袭能力,结合LST特殊的生长模式,考虑其细胞间黏附性强、细胞-基质黏附性弱,从而导致其不会过早地向黏膜下层侵袭。随着我国南方医院LST-R1细胞株的建立,一系列对LST细胞水平的研究相继开展,发现各种黏附因子如E-cadherin、TM4SF9、ADP核糖基化因子1(ARF1)、半乳凝素-1等在细胞中的表达减少,导致细胞骨架的重排,进而改变细胞黏附性及运动方向,使LST病变呈横向发展而非深层扩散[31-33]。国外有文献[34]指出,非典型蛋白激酶C作为细胞极性调节分子,其在LST组织中表达较低,导致细胞与细胞、细胞与基质间的极性改变,进而影响LST的生长方式,说明LST的侧向发育生长可能涉及到相关黏附及调节分子的异常表达,这为LST的侧向发育生长提供新的研究思路。

总之,目前虽有大量对LST分子生物学的研究报道,但明确的机制仍需大量研究佐证及支持,目前认为,不同亚型LST可能存在不同的分子遗传学途径,但以上研究未将LST具体到不同内镜分型,因此研究各内镜亚型LST在临床、组织病理学及分子水平的差异,对于进一步明确LST的癌变通路和特殊的生长模式可能有更大的帮助,对进一步探索大肠癌的发病机制及降低其患病率具有重要意义。

猜你喜欢
癌变大肠癌侧向
军航无人机与民航航班侧向碰撞风险评估
弯月薄镜的侧向支撑
下咽癌的区域癌变现象研究进展及临床意义
癌症进展(2016年9期)2016-08-22 11:33:04
侧向风场中无人机的飞行研究
基于 L1自适应控制的无人机横侧向控制
大肠癌组织中EGFR蛋白的表达及临床意义
FAP与E-cadherinN-cadherin在大肠癌中的表达及相关性研究
中外医疗(2015年18期)2016-01-04 06:51:52
Eag1 在大鼠口腔舌黏膜癌变过程中的表达
《癌变·畸变·突变》2014年第26卷索引
《癌变·畸变·突变》第六届编委会第2次会议纪要