胃肠道感染与功能性胃肠病研究现状

宋 军，侯晓华

华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科，湖北 武汉 430022

功能性胃肠病是一组根据胃肠道症状分类的疾病，最新的罗马Ⅳ标准将功能性胃肠病定义为一类肠-脑互动异常的疾病[1]。其病理生理机制复杂，涉及内脏高敏感、胃肠动力障碍、胃肠道低度炎症、肠道菌群、精神心理和遗传易感等多个因素[2]。胃肠道感染与功能性胃肠病发生密切相关，本文就胃肠道感染与功能性胃肠病发生的流行病学、高危因素、病理生理机制、诊断和治疗等相关内容进行述评，旨在指导年轻医师在临床工作中能更好地认识到胃肠道感染是功能性胃肠病发病的重要病因，早期识别和诊治这类疾病，以更好地服务临床，解除患者病痛，提高患者的生活质量。

一项大规模的回顾性病例对照研究证实了胃肠道感染与功能性胃肠病的相关性，胃肠道感染后发生功能性胃肠病的优势比达2.64，其中胃肠道感染为功能性腹泻和肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)的高风险因素，优势比分别为6.28和3.72，胃肠道感染也是功能性便秘和功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)中等危险因素，优势比为2.15和2.39[3]。多项前瞻性研究和Meta分析也证实胃肠道感染暴露明显增加功能性胃肠病的发病，采用Braford Hill标准从关联强度、一致性、特异性、时序性、量效关系、合理性以及总体评价因果关系等多个指标也证实胃肠道感染与IBS强相关，与FD中等相关，与功能性便秘和功能性腹胀弱相关，说明胃肠道感染参与了功能性胃肠病的发病[4]。

不同地区、不同病原体胃肠道感染后功能性胃肠病的患病率有较大差异。与IBS发病相关的胃肠道感染病原体包括细菌、原虫以及病毒。如有报道挪威地区原虫感染后肠易激综合征(post-infectious irritable bowel syndrome,PI-IBS)的患病率达46.1%[5]。方秀才等[6]教授研究发现，急性志贺氏菌感染后IBS的患病率为10.2%，明显高于未感染组。胃肠道PI-IBS平均患病率为11.5%，原虫/寄生虫PI-IBS患病率最高，达42%，其次为细菌PI-IBS，为14%，病毒PI-IBS最低，为6%。随着时间推移，胃肠道PI-IBS发生的相对风险度明显下降，其中病毒感染后1年IBS的患病率与普通人群差异无统计学意义[7]。而胃肠道感染后FD的患病率平均为9.55%，相关的病原体包括志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、贾第鞭毛虫及诺如病毒[8]。患者本身及病原体等因素能明显增加胃肠道感染后功能性胃肠病的发病风险。如女性患者，本身存在焦虑、抑郁、躯体化症状及神经质，发病时患者存在腹痛，使用了抗生素，存在血便以及急性感染病程超过7 d等这些因素能明显增加胃肠道PI-IBS的发病风险。

胃肠道感染引起功能性胃肠病发病的病理生理机制复杂，涉及外周以及中枢因素[9]。如基因易感性、TLR9、IL6和CDH1基因与PI-IBS密切相关。在胃肠道感染前存在精神心理应激等与感染后功能性胃肠病发生也息息相关。外周因素主要包括肠道菌群、肠道上皮细胞、肠内分泌细胞、肠道免疫及肠道神经动力异常。如肠道局部免疫紊乱在PI-IBS中研究比较深入，在PI-IBS患者发现肠道天然免疫中EC细胞、肥大细胞明显增加，CD68和钙卫蛋白阳性的巨噬细胞数量减少。与肠神经紧密接触的肥大细胞也明显增加，这种改变与患者的腹痛和腹胀密切相关。在PI-IBS患者发现黏膜固有层和黏膜上皮层T淋巴细胞明显增加。细胞因子的改变在PI-IBS中研究也较多，如PI-IBS患者肠道细胞因子如IL-1β明显增加，肠黏膜中IFN-γ水平增加，IL-10和IL-13表达下降，也提示Th1和Th2细胞参与了PI-IBS的发病。在PI-IBS模型鼠中也发现IL-6和IL-17表达明显增加，都提示PI-IBS存在肠道局部免疫紊乱。肠道菌群紊乱在PI-IBS发病中也有重要作用。在PI-IBS患者中发现，粪便菌群丰度明显降低，黏膜菌的多样性也明显减少，粪便拟杆菌门增加，梭菌降低。且PI-IBS患者黏膜菌多样性减少与肠黏膜固有层和上皮层淋巴细胞呈负相关，提示肠道菌群与免疫相互作用参与了PI-IBS的发病[10]。PI-IBS动物模型研究发现，给予PI-IBS模型鼠行正常老鼠的粪便菌群移植，能明显降低PI-IBS模型鼠的内脏高敏感[11-12]。此外，PI-IBS患者和模型鼠中均发现肠道通透性增加、结肠平滑肌有更强的高收缩性[13]。此外，PI-IBS模型鼠中肠系膜神经存在异常的敏感性，也参与了PI-IBS的发病[14]。感染后FD病理生理机制包括胃容纳能力降低，胃排空延迟，内脏高敏感以及胃十二指肠局部免疫功能紊乱，如十二指肠嗜酸性粒细胞增加，巨噬细胞增加，胃内肥大细胞和EC细胞增加等。

研究胃肠道感染与功能性胃肠病发生可借助动物模型，目前常用的动物模型主要包括寄生虫感染后模型、细菌感染后模型以及化学物质刺激后模型等，不同模型能模拟部分功能性胃肠病的病理生理特点，如内脏高敏感、局部免疫紊乱等[15]。

临床实践中需要注意的是急性胃肠道感染后功能性胃肠病不同亚型存在重叠状况，如急性胃肠道感染后半年有13%的患者存在IBS和FD重叠，1年后有24%的患者存在IBS和FD重叠[16]。急性贾第鞭毛虫感染3年后功能性胃肠病的重叠比例远远高于无贾第鞭毛虫感染的对照组，提示在临床实践中需要重视症状重叠现象[17]。

感染后功能性胃肠病的诊断是在急性胃肠道感染恢复后出现符合功能性胃肠病罗马Ⅳ诊断标准的症状。急性胃肠道感染的标准为有症状的患者有阳性的大便培养或以下3种急性症状中至少2种：发热、呕吐、腹泻。在询问病史过程中需要排除报警症状，如体重明显降低、有胃肠道出血表现等。常规的实验室检查如血常规、CRP和粪钙卫蛋白等可以进行初步鉴别诊断。与IBS进行鉴别的疾病包括炎症性肠病、乳糜泻、显微镜下结肠炎、胆汁酸吸收不良、碳水化合物吸收不良、小肠细菌过度生长、热带性口炎性腹泻等。对存在报警症状的患者需要行消化道内镜筛查，以排除胃肠道肿瘤[7]。

目前，对感染后功能性胃肠病如PI-IBS的治疗与罗马Ⅳ诊断标准下功能性胃肠病治疗手段相同，包括饮食生活方式调整，针对不同症状的药物治疗等。目前唯一强调的是患者教育以及向患者保证预后良好。强调胃肠道感染与IBS和FD等密切相关，感染后功能性胃肠病随着时间的推移，症状会明显减轻或者恢复，尤其是病毒相关的功能性胃肠病。对PI-IBS，目前不推荐非吸收抗生素如利福昔明、益生菌和抗炎药物如美沙拉嗪作为治疗的首选药物[7]。

急性胃肠道感染是功能性胃肠病如IBS和FD独立的危险因素，提示临床医师在接诊功能性胃肠疾病患者时注意询问是否存在急性胃肠道感染病史，同时注意这类患者是否存在重叠症状，总体来说，感染后功能性胃肠病如PI-IBS、感染后FD是良性病程，预后较其他非感染后功能性胃肠病要好。