提高结直肠癌筛查率相关方法的研究

王润东， 许智超， 赵胜兵， 潘 鹏， 王树玲， 顾 伦， 常 欣， 夏 天， 姚 君， 柏 愚， 李兆申

海军军医大学附属长海医院消化内科，上海 200433

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，是临床最为常见的恶性肿瘤之一。美国最新统计数据显示，CRC是美国成人中发病率居第4位的癌症。同时也是死亡率居第2位的癌症[1]。我国国家癌症中心2018年发布的数据显示，CRC在我国男性癌症发病率中居第4位，女性中居第3位。CRC的转归和预后与病变分期密切相关，多数早期CRC可以治愈，5年生存率可超过90%，而晚期CRC则不足20%[2]。CRC筛查可以通过及时发现癌前病变并进行切除术来预防CRC。根据CRC的演变过程，其主要的癌前病变是腺瘤,从腺瘤逐渐增大并发展到癌一般需要几年甚至十几年的时间，如果在这个过程中早期发现腺瘤并摘除，则可阻断这个过程[3]。该特性也使CRC成为为数不多的可以通过筛查降低发病率和死亡率的恶性肿瘤。研究显示，CRC的发病率和死亡率，仅通过粪便隐血试验筛查，就可以分别降低5%和14%；乙状结肠镜检查则可分别降低18%和28%[4]。

1 CRC筛查现状

近年来越来越多的国家开始重视CRC筛查，但在世界范围内其筛查率仍然不高。作为较早开展CRC筛查的美国，2000年至2015年其CRC筛查率一直在稳步上升，但目前也只有62%的适龄人群定期参加了CRC筛查，在一些得不到充分服务的弱势群体中，这个比例则更低，如在低收入人群中为47%，在没有医疗保险的人群中为21%，非洲裔美国人为59%，亚裔美国人为52%，美国原住居民为48%，拉丁裔美国人为47%。目前的筛查率尚未达到其在健康人民2020(Healthy People 2020)中制定的70%和国家结直肠癌圆桌会议(The National Colorectal Cancer Roundtable)中制定的80%的筛查率目标[5]。

我国目前尚无全国性的CRC人群筛查实施，仅上海、天津等个别地区分别在2011年、2012年将CRC筛查列入重大公共卫生项目，开展了以政府为主导，多个部门共同推动的筛查工作[6]。在上海市社区居民大肠癌筛查项目的第一轮实施期间，超过100万居民参加了初筛检查，检出大肠癌1 960例，早期比例达52.8%，是筛查前本市平均水平的4.36倍，同时还检查出了各类癌前病变7 911例[7]。天津市2012年共有91.8万人参与筛查，筛选出高危人群7.01万人，其中17 206人接受了结肠镜检查，发现CRC及癌前病变6 854例[8]。

从之前我国的筛查实践来看，进行CRC筛查对于提高早期CRC检出率效果显著，但目前我国CRC筛查率与发达国家相比还有较大差距。

2 提高CRC筛查率的相关方法

2.1 外展(Outreach)常用于CRC筛查的外展包括结肠镜外展和粪便血液检测外展，这两种外展通常都会包括邀请信和CRC的相关信息介绍，同时粪便血液检测外展中还会提供家用的检测试剂盒，结肠镜外展则会提供预约结肠镜检查的电话号码。在CRC筛查的实践中，通过邮寄外展的方式可以方便被筛查人群了解筛查相关信息、获取筛查工具、进行筛查相关预约，这样大大减少了患者在筛查过程中的程序性障碍。在SINGAL等[9]一项纳入5 999名受试者的随机对照研究中，受试者被随机分为三组：(1)邮寄粪便免疫化学检测(fecal immunochemical test，FIT)外展服务；(2)邮寄结肠镜检查外展服务；(3)常规医疗服务(对照组)。观察的主要终点是1年内CRC筛查完成率。研究结果显示，FIT组的筛查率(58.8%)和结肠镜组的筛查率(42.4%)均高于对照组(29.6%)(P均<0.001)，同时FIT组的筛查率高于结肠镜组(P<0.001)，之后SINGAL等[10]又在同样的分组条件下进行了一项时间跨度更长的随机对照研究，这次研究把观察时间延长到3年，在这3年中，FIT组只有在以下3种情况下才被定义为完成筛查：(1)3年中每年都完成1次FIT检查，结果正常。(2)在一次FIT检查异常后，6个月内完成结肠镜检查，未发现CRC。(3)在一次FIT检查异常后，结肠镜检查发现CRC，并在2个月内完成治疗评估。而结肠镜组则在下列2种情况下定义为完成筛查：(1)完成1次结肠镜检查，未发现CRC。(2)结肠镜检查发现CRC并在2个月内完成治疗评估。最终结肠镜组筛查率为38.4%，FIT组为28.0%，而对照组为10.7%。统计学分析显示，与常规医疗服务相比，邮寄FIT和结肠镜外展服务均可在3年内提高结肠癌筛查率，同时结肠镜组筛查率高于FIT组。CORONADO等[11]的随机对照研究也对邮寄FIT外展的效果进行了评估，研究纳入41 193名受试者，试验组进行邮寄FIT外展服务，对照组进行常规医疗服务，最终，试验组筛查率为13.9%，对照组筛查率为10.4%，两者比较差异有统计学意义(95%CI：0.1%～6.8%，P=0.05)。通过分析相关研究我们可以发现，无论是邮寄FIT外展服务还是结肠镜外展服务，均能在一定程度上提高CRC筛查率，FIT外展在1次的筛查率提高上要优于结肠镜外展，这可能是由于FIT相比于结肠镜实施起来障碍更少，患者有更好的依从性，但FIT需要每年都进行筛查，且在呈阳性结果后要及时进行结肠镜检查，而相比之下，结肠镜虽然依从性差，但筛查的效率更高，筛查间隔可以更长，二者各有优劣。

2.2 患者导航(patient navigation，PN)PN在20世纪90年代出现，被推荐作为癌症医疗服务过程中(包括癌症筛查)解决患者各种障碍的方式。PN通常由受过岗前培训的导航员来实施，他们通过面对面交流、电话联系等方式，患者在筛查前的健康宣教、筛查方式的选择、筛查具体实施等多方面予以患者引导和帮助。越来越多的证据表明，PN可以提高人群的结肠癌筛查率，尤其是弱势群体的结肠癌筛查率[12]。LASSER等[13]在多种族、低收入人群中进行的一项随机对照研究表明，PN组的CRC筛查率、结肠镜检查率、腺瘤检出率均高于对照组，同时，亚组分析表明，PN对第一语言为非英语的受试者及黑人受试者的收益更明显。JANDORF等[14]在非裔美国人中对3种不同形式的PN进行了效果比较，分别是标准的PN(主要帮助患者了解筛查的基本信息及提供如预约、提醒等筛查程序方面的帮助，但不会针对非裔美国人的文化制定特殊内容)、由符合标准的近来接受过结肠镜筛查的人提供的患者导航(Peer-PN)及由健康专业人员提供的患者导航(Pro-PN)，后两者会针对非裔美国人的文化及此人群中CRC的特殊性制定针对性的内容。结果显示，3种形式的PN均能提高CRC筛查率，而这三者之间的效果无显著性差异。RITVO等[15]一项纳入了5 240名受试者的研究也对PN提高筛查率的效果进行了试验，结果显示，干预组的CRC筛查依从性(35%)高于对照组(20%)(OR=2.11，95%CI: 1.87～2.39)。PERCAC-LIMA等[16]2016年发表的一项随机对照研究则将观察对象设定为具有不依从筛查高危因素的人群(通过评分得出)，观察PN对这类人群乳腺癌、宫颈癌、CRC筛查率的影响，结果显示，三种癌症的筛查率均得到提升。REULAND等[17]2017年发表一项随机对照研究则将PN和DAs两种方式联合起来作为干预措施，最终干预组6个月内的CRC筛查率为68%(54% FOBT/FIT、14%结肠镜)，高于对照组27%(21% FOBT/FIT、6%结肠镜)。

2.3 提醒近年来多项研究表明，利用短信、电话等多种提醒方式可以提高CRC筛查率。MULLER等[18]在阿拉斯加原住居民和美国印第安人中进行了一项随机对照研究，干预组在CRC筛查的过程中会收到3次短信提醒，最终其CRC筛查率高于对照组(15.2%vs11.9%)，同时研究将实验开始到完成筛查的间隔时间也纳入统计分析，得到风险比(HR=1.30，95%CI：1.04～1.62，P=0.02)。研究结果显示，仅通过发送短信这一简单举措即可提高CRC筛查率。在另一篇随机对照研究[19]中，研究者对自动短信服务和电话互动两种提醒方式对结肠癌筛查率的影响进行了比较，结果显示，与对照组62.3%的FIT提取率相比，自动短信服务组和电话互动组的FIT提取率分别为78.5%和89.8%，两种提醒方式均提高了结肠癌筛查的依从性，其中电话互动效果更为显著。除了针对筛查人群的提醒服务，RAT等[20]在一项随机对照研究中将干预措施的施加对象由筛查人群变为全科医师，研究将全科医师随机分为3组，一组全科医师会得到未完成CRC筛查的患者的具体名单；一组会得到所负责区域的CRC筛查依从率，但无具体名单；另一组不会收到任何提醒，为对照组。结果显示，向全科医师提供未参与CRC筛查患者的具体名单可以提高CRC的筛查率。

2.4 决策辅助(decision aids，DAs)患者DAs是一种基于视频或网络等载体的患者教育工具，它可以给患者提供关于选择的相关信息，帮助患者在充分了解相关内容的情况下做出符合自身意愿的选择[21]。例如在REULAND等[17]一项研究中，DAs工具是一个15 min左右的视频，内容包括CRC筛查的重要性、粪便检测和结肠镜的简介及不同筛查方式的比较等有助于患者了解筛查和做出选择的内容。

VOLK等[22]针对DAs对CRC筛查相关知识的掌握程度、筛查的意愿和兴趣及筛查率的影响进行了荟萃分析，结果显示，DAs组的患者与对照组及接收普通CRC筛查信息组相比，关于CRC筛查的知识水平得到提升；与对照组相比，更多的DAs组患者表现出接受筛查的兴趣和意愿(RR=1.5，95%CI：1.2～2.0)，DAs组每100例患者中，40例有接受筛查的兴趣，而对照组只有26例；DAs组与接收普通CRC筛查信息组相比，筛查兴趣无显著性差异(RR=1.1，95%CI：0.93～1.3)。在16～52周内筛查完成率方面，DAs组是对照组的1.3倍(95%CI：1.1～1.4)，DAs组每100例患者中，47例在16～52周内完成筛查，而对照组则为40例。

2.5 经济鼓励STONE等[23]的一篇Meta分析中指出，经济鼓励可以促进健康行为(如疫苗接种和癌症筛查)的发生，2014年发表的另一篇Meta分析[24]也得到了类似的结论。近年来也有研究者单独对经济鼓励和CRC筛查率之间的关系进行了相关研究。一项在美国退伍军人中进行的整群随机试验[25]研究了不同方式的经济鼓励对CRC筛查完成率的影响，结果发现，无论是提供不同程度的经济鼓励(5、10或20美元)还是得到一次抽奖机会(从所有完成者中抽取1人得到500美元奖励)都不能提高筛查参与度，而有1/10的机会得到50美元奖励这种模式则显著提高了筛查完成率。在GUPTA等[26]的随机对照研究中，受试者被分为3组：(1)邮寄FIT外展服务。(2)邮寄FIT外展服务附加完成FIT后的5美元奖励。(3)邮寄FIT外展服务附加完成FIT后的10美元奖励。结果这两种奖励均未能影响结肠癌筛查率。而在另一篇随机对照研究[27]中，研究者将奖励定为100美元，结果明显提高了结肠镜检查的完成率。

3 展望

近年来关于提高CRC筛查率相关方法的研究很多，许多新的措施在研究中被证实可以起到提高筛查率的作用，但方法太多反而会让政策制定者不知作何选择，究竟什么措施效果最明确呢？在最新发表的一篇Meta分析中，DOUGHERTY等[28]纳入了73篇随机对照研究、366 766名受试者，对近年来提出的各项有关措施进行了定量分析，结果显示，PN和粪便检测外展在提高初始筛查率上有着最强的证据支持，而联合应用多种措施对筛查率有更好的提升效果。同时今后应鼓励更多的研究关注如何加强粪便检测的依从性及异常粪便检查结果后结肠镜的顺应性。

国外的研究对我国进行CRC筛查相关策略的制定有着重要的借鉴意义，但同时也应认识到，CRC筛查涉及多个领域，我国在医疗卫生体制、人们经济和生活水平、地区发展的均衡度及文化习俗上，均与其他国家有较大差异，需要探索适合我国国情的CRC筛查策略。2014年发表的《中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南》[29]中指出：我国人口众多，直接采用结肠镜检查进行人群普查需消耗大量的人力、物力，且结肠镜检查有一定的并发症风险，因此对平均风险人群进行初筛，再针对高危人群行结肠镜精查，是行之有效的办法。2018年10月发表的《中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识》[30]建议在有组织的大规模人群筛查中，选择问卷风险评估和免疫法粪便隐血进行初筛，对阳性者进一步行多靶点粪便检测，再对多靶点粪便检测阳性者行结肠镜检查，可在同样的人群筛查率基础上进一步浓缩高危人群，提高结肠镜下肿瘤检出率，减少不必要的结肠镜检查。其中，共识推荐了CRC筛查高危因素量化问卷、亚太结直肠癌筛查评分(The Asia-Pacific Colorectal Screening score，APCS)、伺机性筛查风险评分进行问卷风险评分，这种方法简单易行，群众容易接受，对于提高人群筛查顺应率有显著作用。我国人口众多，医疗资源紧张，问卷风险评分有很大应用价值。有研究[31]指出，在进行APCS评分后，相对于低风险人群，中风险和高风险人群患有结直肠进展期肿瘤的概率分别升高2.6倍和4.3倍。

目前我国有关CRC筛查的指南和共识还未将国外有关提高CRC筛查率的相关方法纳入进来，下一步，我们可以在筛查策略中借鉴国外相关研究的成果，将提高CRC筛查率的相关方法与我国实际结合起来，制定出更适合我国国情的CRC筛查策略，同时，也应鼓励更多的我国研究者关注到这个领域，进行更多的植根于我国本土的高质量研究，因为只有这样的研究成果才对我国CRC筛查策略的制定有更大的参考价值。

4 结论

CRC筛查可以降低CRC的发病率和死亡率，越来越多的国家开始重视CRC筛查，但其筛查率在世界范围内仍然不高。研究发现,可以通过邮寄外展服务、PN、提醒、PAs及经济鼓励等方式来提高CRC筛查率，其中PN和粪便检测外展有着最强的证据支持。我国CRC筛查率与发达国家相比有较大差距，这些研究成果对我国CRC筛查策略的制定有重要参考价值，但仍需进一步的研究来探索更适合我国国情的提高CRC筛查率的方法。