胃食管反流病的食管动力异常研究进展

王 艳 林 琳 姜柳琴

南京医科大学第一附属医院消化科(210029)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)系指由胃内容物反流入食管所引起的一系列不适症状和(或)并发症[1]。有研究[2]显示全球GERD平均发病率约为13.3%，且呈逐年升高的趋势。目前认为食管动力异常与GERD密切相关。本文就食管动力异常在GERD中的作用及其研究进展作一综述。

一、GERD发病中的食管动力异常

GERD的病理生理机制主要为抗反流屏障功能失调和食管清除功能受损。食管动力异常时，可通过一过性下食管括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)、下食管括约肌(lower esophageal sphincter, LES)压力(LESP)降低、胃食管连接处(esophagogastric junction, EGJ)功能破坏以及食管体部运动异常等多种机制参与GERD发病。

1. TLESR：TLESR是指无吞咽时正常LESP下出现的LES松弛，同时伴膈肌收缩抑制[3]。GERD可能与TLESR期间异常的反流特点有关，而与频率无关。Mittal等[4]发现GERD患者与健康志愿者之间TLESR发生率并无明显差异。Trudgill等[5]的研究纳入了与GERD患者性别、年龄相匹配的健康志愿者，结果发现两组TLESR发生率无明显差异，但GERD组TLESR与酸反流的关系更密切(65%对37%)。Ribolsi等[6]比较了非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease, NERD)与健康志愿者的高分辨率食管测压(high resolution manometry, HRM)结果，发现NERD患者TLESR期间反流频率更高，反流类型以液体反流和混合反流为主。GERD患者TLESR期间异常的反流特点可能与远端食管纵肌收缩有关，远端食管纵肌收缩时，EGJ结构改变、LES与膈肌脚松弛分离，导致反流。

2. LESP降低：LES是防御胃食管反流的重要屏障，健康个体静息状态的LESP一般为10～30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[7]。van Hoeij等[8]证实，GERD患者基线LESP较正常人明显下降(10 mm Hg对13.2 mm Hg，P=0.034)。对不同分型、病变严重程度的GERD患者，LESP降低程度亦不同。Dent等[9]检测了GERD患者644次反流中LESP变化，结果显示93%的反流事件中LESP下降，且食管损伤程度越严重，LESP下降越明显。Savarino等[10]将755例患者分为NERD、Barrett食管(Barrett’s esophagus, BE)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis, EE)和功能性烧心组，并行食管测压和pH阻抗监测，结果显示EE组和BE组平均LESP最低，NERD组其次，但三组LESP均低于健康对照组。LESP降低时，EGJ与胃之间的压力梯度被破坏，反流物更容易进入食管，导致GERD的发生。

3. EGJ功能损害：EGJ及其周边结构(LES、膈肌脚、胃食管瓣阀、膈食管韧带和胃套索纤维等)共同构成了抗反流屏障，其功能损害与反流事件息息相关[11]。第3版芝加哥分类[12]提出用3个呼吸周期内的平均EGJ呼气压和EGJ吸气压来计算EGJ压力。EGJ吸气压增加幅度降低是食管炎的独立预测因素。Pandolfino等[13]发现，与健康人群相比，合并或不合并食管裂孔疝(hiatus hernia, HH)的GERD患者的EGJ更松弛、开放更宽，该差异并不能完全由HH或LESP改变来解释，很可能受膈肌脚功能、膈食管韧带完整性、LES肌层厚度的影响。Xiao等[14]通过三维高分辨率食管测压(3D-HRM)分析发现，GERD患者EGJ收缩力远低于正常人，且与酸暴露时间相关，表明EGJ功能正常对防止胃食管反流有重要作用。EGJ的解剖学退变可能通过改变EGJ扩张性、增加反流物体积、降低食管清除能力，从而参与GERD的发病[15]。

4. 食管体部运动障碍：与GERD发生密切相关的食管体部运动障碍主要为无效食管运动(ineffective esophageal motility, IEM)。参照第3版芝加哥分类，IEM定义为>50%的无效吞咽(食管远端收缩积分<450 mm Hg·s·cm)[12]。Fornari等[16]将GERD患者分为无IEM、轻度IEM和重度IEM组，发现重度IEM患者食管清除能力下降和酸暴露时间延长，其余两组无明显异常表现。Jiang等[17]发现难治性GERD患者的酸暴露、异常弱酸反流和长期酸反流与IEM有关，表明IEM可能是难治性GERD的原因。Richter等[18]发现当食管远端收缩幅度降至30 mm Hg以下时，食团推进速度减慢，食管清除率显著降低，同时二次蠕动功能下降、酸暴露时间延长，食管黏膜损伤明显，可能是IEM诱导GERD的原因。

此外，GERD患者往往存在数种食管动力异常重叠。如IEM患者通常伴有LES收缩力下降、LESP降低。EGJ功能依赖于周围括约肌，LESP降低影响EGJ功能，同时TLESR的发生率更高。

二、食管动力检测新技术

目前食管动力异常的诊断金标准为食管测压技术。国内共识并不推荐将检测食管动力作为GERD的常规诊断方法[19]，但当质子泵抑制剂(PPI)试验、内镜检查和反流监测均无法明确GERD时，食管动力检测可作为辅助诊断方法。此外，食管动力检测还可排除原发性食管动力障碍疾病、对抗反流手术进行术前评估、对LES进行定位、评估EGJ形态和功能等。

1. HRM：HRM能直观地显示吞咽期间全食管腔内的压力变化，反映食管括约肌的动态活动、食管节段性蠕动、EGJ的功能、形态特征。Roman等[20]发现HRM检测健康志愿者TLESR的准确性更高、重复性更好，可作为检测TLESR的金标准。Bogte等[21]的研究发现，与传统测压相比，HRM能更好地重现健康志愿者LES静息压和松弛压等数据，进一步肯定了HRM的应用价值。

由于EGJ形态不断发生变化，其功能的量化评估一直是一个难题。里昂共识[22]建议：①评估EGJ解剖形态，将EGJ形态分为3型：膈肌脚与LES不分离、膈肌脚与LES分离<3 cm以及膈肌脚与LES分离≥3 cm。②计算EGJ收缩积分(EGJ-CI)，可反映EGJ长度以及收缩情况[23]。Tolone等[24]发现，GERD患者的EGJ-CI显著低于功能性烧心组，其诊断GERD的敏感性和特异性分别为89%和63%。但目前EGJ-CI的计算方法尚未统一，临界值亦无统一标准。

总之，HRM的发展进一步完善了对TLESR、LESP和EGJ的评估，为理解EGJ在反流中的作用提供了依据。但HRM结果异常的患者也可能无症状，对HRM结果的过度解释可能导致不必要的治疗。

2. 阻抗联合测压法：高分辨率阻抗-测压技术(high resolution impedance manometry, HRIM)将多通道腔内阻抗传感器结合至HRM导管，使食团传输特征与食管压力数据相结合，完善对食管症状的评估。Ravi等[25]对GERD患者行HRIM和阻抗-pH监测，结果显示GERD患者酸暴露时间更长、基线阻抗值更低，HRIM与24 h阻抗-pH监测结果相一致(r=0.59,P<0.000 1)，HRIM对GERD有较好的诊断准确性(AUC为0.931)。Yadlapati等[26]的研究给予94例对PPI无应答的患者行HRIM，发现HRIM可有效区分反流、反刍和嗳气，并明确患者对PPI无应答的原因(酸反流、弱酸反流、非酸反流)，有助于采取更合理的治疗。

3. 3D-HRM：3D-HRM导管装置由标准HRM传感器和3D-HRM传感器两部分组成，可全方位观察EGJ功能[14]。Lin等[27]通过对健康志愿者行3D-HRM和HRM检查，结果显示3D-DHA与EGJ-CI相关，3D-LESP与EGJ压力相关，能准确评估EGJ压力和收缩功能，说明3D-HRM技术有望成为GERD分型和抗反流屏障功能的定量分析方法。

4. 内镜下功能性腔内成像探针(EndoFLIP)：EndoFLIP技术通过内镜将探针送入目的区域，该探针能定量探测腔内压力和横截面积，并将数据转换为拥有不同内径的圆柱样图形来反映EGJ压力和顺应性。Kwiatek等[28]使用EndoFLIP发现，GERD患者EGJ扩张性为健康对照组的2～3倍，表明EndoFLIP有助于判断对手术可能有效的患者。Fukazawa等[29]通过EndoFLIP评估健康志愿者服用莫沙必利前后的EGJ顺应性，发现莫沙必利可改善远端食管收缩功能、降低EGJ顺应性，表明EndoFLIP可用于评估促动力药物的疗效。Perretta等[30]发现，在抗反流手术中应用EndoFLIP技术可指导手术准确定位，改善手术结局。

三、GERD动力异常的治疗

GERD的首选治疗药物是PPI，但PPI对部分GERD无效。GERD的其他有效治疗方法还包括促动力药、TLESR抑制剂、抗反流手术、内镜下治疗、LES电刺激等[31]。

促动力药在GERD治疗中可能起一定作用。Cho等[32]将GERD患者分为埃索美拉唑联合莫沙必利组和埃索美拉唑联合安慰剂组，治疗4周后发现，79%的患者恢复了食管正常蠕动功能，莫沙必利组患者远端食管蠕动波幅较治疗前增加。

近年多项研究将抑制TLESR作为治疗GERD的靶点。TLESR主要机制是胃扩张，其迷走神经通路主要受体为γ-氨基丁酸B型(GABAB)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。巴氯芬为典型的GABAB抑制剂，可有效改善反流频率、酸暴露时间、24 h食管pH值，缓解GERD的症状，但因嗜睡、头晕等神经系统不良反应而使其临床应用受限[33]。Zerbib等[34]的研究发现，与安慰剂相比，mGluRs负性变构调节剂ADX10059可改善GERD患者反流和烧心症状、减少抗酸药物的使用，且患者的耐受性较好，仅少数出现轻微眩晕等不适。

难治性GERD患者或无法长期耐受PPI治疗的患者可考虑外科治疗。近年来内镜下射频消融术已在临床上广泛应用，可降低EGJ顺应性、减少TLESR频率、增加LES厚度，减少反流[35]，胃底折叠手术失败者选择射频消融可有较好的疗效[36]。LES电刺激或许是可有效治疗GERD的新方法，Rodríguez等[37]对接受LES电刺激治疗的GERD患者随访3年，结果显示患者酸暴露、症状评分和PPI用量均明显改善。

四、总结

食管动力异常参与了GERD的整个病理过程，但具体机制尚不清楚，未来仍需大规模研究进一步明确食管动力异常与GERD的因果关系、纠正食管动力异常的方法以及恢复食管动力，这对GERD的预防和治疗具有重要的临床意义。