紫杉醇器械用于外周动脉安全性的再评估

姚 陈， 何榕洲

（中山大学附属第一医院血管外科，广东 广州 510080）

紫杉醇器械是目前血管外科外周动脉领域常用的介入治疗器械之一。其在普通球囊和金属支架的基础上负载了抗增殖药物涂层，具有一定抗血管再狭窄作用。

紫杉醇器械的随机对照试验研究

目前多项临床随机对照试验 （randomized controlled trial,RCT）显示，紫衫醇器械对外周动脉的疗效显著优于非载药器械[1-11]。这些研究结果推动了紫杉醇器械在外周动脉领域的应用普及。然而2018年末，Katsano等[12]的系统复习和荟萃分析引发了业内关于外周动脉紫杉醇器械安全性的热烈讨论。该研究探讨使用紫杉醇器械是否增加病人死亡风险。研究共纳入28项RCT研究，总计4 663例外周动脉疾病病人,其中89%为跛行病人，涉及13款紫杉醇器械。研究结果显示，紫杉醇组2年全因死亡率高于对照组（7.2%比3.8%），相对危险度（relative risk,RR）=1.68，95%CI：1.15～2.47。紫杉醇组和对照组5年全因死亡率进一步升高 （14.7%比8.1%），RR=1.93，95%CI：1.27～2.93。作者提出，在股腘动脉应用紫杉醇涂层球囊和支架后，病人死亡风险增加，呼吁尽快开展相关研究明确这一结论。文章引起广泛关注。针对紫衫醇器械在外周动脉应用的安全性以及该研究结果的可靠性展开激烈讨论。同时，两项正在进行中的临床试验被紧急叫停。

该研究结果发表后受到很多质疑。首先，未在病人水平进行研究，存在较多删失数据。其次，全因死亡率是安全性指标，不是入组RCT的主要效应指标。再者，相关性不代表因果关系。有学者在2019年莱比锡血管介入大会（linc Leipzig Interventional Course,LINC）上指出，利用该统计方法会发现死亡率与研究名称长短也存在相关性。更重要的是，紫杉醇导致病人死亡率增加的机制目前尚无法解释。因此，多位国外专家呼吁尽快恢复暂停的临床试验。这些大型前瞻性研究可为评估紫杉醇器械的安全性提供必要证据。2个月后两篇重要研究的发表使讨论再度升级。Schneider等[13]公布IN.PACTRCT的5年随访结果，同时纳入大宗真实世界数据。药涂球囊组共1 837例，进行病人水平的荟萃分析。结果显示，药涂球囊组与普通球囊组相比，5年免于全因死亡率差异无统计学意义（90.75%比88.90%,P=0.400）。药涂球囊组中不同紫杉醇用量的病人生存率差异也无统计学意义。相较于生存者，死亡病人年龄更大，合并症更多、更严重，卢瑟福分级也更高。死亡预测因子分析发现紫衫醇用量并不是病人死亡的预测因子 （HR=1.024，95%CI：0.674～1.555）。 从横向对比也可以发现，IN.PACT药涂球囊组2年死亡率并不高，而对照组的死亡率明显低于其他RCT。这也可能在一定程度上影响分析结果。Secemsky等[14]发表了来自美国大样本的回顾性队列研究，共纳入16 560例病人,其中5 989例（36.2%）接受紫杉醇（包括药涂球囊和药物支架）治疗，平均随访389 d。结果显示紫杉醇器械全因死亡率略低于对照组（32.5%比34.3%,Logrank P=0.007）。我国的先瑞达药涂球囊膝下动脉病变RCT AcoArtⅡ也公布了部分研究结果[15]。截至2019年1月，＞60%的病人完成了术后5年随访，全因死亡率在药涂球囊组和普通球囊组之间差异无统计学意义（21.67%比24.19%，P=0.74）。

紫杉醇药物

紫衫醇具有细胞毒性，是临床常用的恶性肿瘤化疗药物，将细胞周期停滞在G2-M期，抑制细胞的有丝分裂。该药物最初提取自太平洋紫衫，因含有羟基而得名紫杉醇。目前广泛应用的是半合成紫杉醇，通过静脉途径给药[16]。粒细胞减少是紫杉醇化疗常见的不良反应，其他不良反应也与骨髓抑制相关，包括过敏反应和周围神经病变。紫杉醇注射液不良反应的发生与制剂中一种蓖麻油衍生物辅料相关，且常在注射后即刻或短期内出现。对于身高170 cm、体重70 kg左右的成人，常规化疗总剂量范围为 236～306 mg[17]。以 IN.PACT Admairl球囊为例，该系列最大尺寸的紫杉醇球囊为6.0×150 mm，单支紫杉醇球囊载药量约为10 mg，一次常规化疗的剂量相当于20支6.0×150 mm的药涂球囊。值得注意的是RCT紫杉醇组死亡与生存病人紫杉醇用量差异并无统计学意义。紫杉醇球囊可能在血管局部造成炎症等不良反应，但单纯从使用剂量来看，药涂球囊中的紫杉醇与病人死亡风险增加的可能相关性不大。

紫杉醇载药器械

紫杉醇载药器械首先应用于冠状动脉领域。将紫杉醇涂布于金属支架表面，以期在置入支架的同时向病变局部释放抗增殖药物，最终达到抗血管再狭窄的目的。然而第一代冠状动脉紫杉醇载药支架的疗效未达预期，支架置入后出现组织愈合和内皮化延迟。可能的原因是紫杉醇抗增殖作用过强，在对抗再狭窄的同时也干扰正常修复过程。第一代冠状动脉紫杉醇支架已停用。取而代之是作用更缓和的紫衫醇类似物和莫司类药物[18]。股腘动脉段是动脉粥样硬化常累及的外周动脉，也是血管外科治疗的重点和难点之一。在股腘动脉段首先使用的是莫司类药物涂层的载药支架。相较于冠状动脉，股腘动脉管径更大。随着置入时间的延长，支架间隙内未被覆盖的部分不能维持有效的药物浓度，使莫司类药物难以发挥作用。这在RCT中也得到证实。SIROCCO试验显示，西罗莫司药物洗脱支架与金属裸支架相比，6、24个月再狭窄率差异无统计学意义[19-20]。紫杉醇脂溶性好，能在较低剂量发挥抗增殖作用，通过与疏水性赋形剂结合，从器械表面递送至动脉壁，再借助其亲脂性质被动脉壁摄入，具有较强的组织渗透性。因此，紫杉醇与球囊结合是股腘动脉段较理想的治疗方法。紫杉醇通过球囊短暂贴合动脉壁，可释放入病变管壁。撤出导管后不遗留支架移植物，局部管壁也不会因长期高浓度紫杉醇刺激而发生延迟愈合。但该治疗方式存在隐患，紫杉醇结晶可能会被血流冲刷至远端阻塞微血管，从而影响缺血性足部溃疡的愈合。这可能解释了在膝下动脉段的IN.PACT Deep研究中，药涂球囊组12个月截肢率升高的趋势 （8.8%比3.6%,P=0.08）[21]。

争议与展望

总之，仅凭一篇荟萃分析得出紫杉醇器械增加病人远期死亡率的结论过于草率。但目前的结果也不足以证实紫杉醇器械与病人远期死亡率的关系。Schneider等[13]的研究中普通球囊组仅143例，药涂球囊组1 837例。该研究的结果由器械厂商提供。来自美国的大样本研究为回顾性，两组间基线存在明显差异，且无长期随访结果。在2019年查令十字国际会议上 （Charing cross international symposium,CX），有多位统计学家表示该荟萃分析[12]的结果无统计学问题，是真实可靠的，并呼吁无器械厂商参加的基于病人水平的研究。美国食品药品监督管理局（FDA）作为权威机构，在荟萃分析报道后也发表重要声明，提到FDA对现有结果进行初步分析，并建议在进一步结论之前使用紫杉醇球囊和支架的替代治疗方案,同时呼吁临床医师上报紫杉醇器械使用的不良事件。FDA准备召开医疗器械咨询委员会循环系统专家组公开会议，进一步分析正在进行中。紫杉醇器械是否增加病人远期死亡率，目前尚无定论，仍需有针对性、设计更严密的试验，以及更长期的观察。