克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH、LH 水平及临床意义△

李敏，童芳芳

潜江市中心医院检验科，湖北 潜江 433100

克氏综合征是临床中常见的一种染色体疾病，以XXY型最为多见，约占80%[1]。相关研究报道，克氏综合征是乳腺癌发病的独立危险因素，克氏综合征患者发生乳腺癌的风险为正常人群的4～30倍[2]。另有研究发现，绝经前乳腺癌患者的血清促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平与人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达情况密切相关，血清FSH水平较高的乳腺癌患者的HER2阳性表达率较高，且高水平的FSH与血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）浓度升高也有直接关联[3]。另有研究认为，乳腺上皮细胞中FSH聚集，与正常乳腺组织相比，FSH在良性乳腺肿瘤组织和乳腺癌组织中的表达水平更高[4]。有研究提示高水平的FSH/促卵泡激素受体（follicle-stimulating hormone receptor，FSHR）可能是克氏综合征患者发生乳腺癌的致病因素[5]。本研究探讨克氏综合征患者及染色体核型正常男性的血清FSH、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）水平，旨在分析血清FSH、LH水平与克氏综合征患者伴发乳腺癌的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月至2018年1月潜江市中心医院收治的克氏综合征患者。纳入标准[6]：以性功能障碍或不育为主诉，睾丸体积小于5 ml，精液分析为少精或无精，经外周血染色体核型分析后确诊为克氏综合征；无其他内分泌系统疾病。排除标准：入院前3个月内接受了激素类药物治疗的患者；嵌合型或变异型及其他类型的克氏综合征患者。依据纳入和排除标准，本研究共纳入23例克氏综合征患者。依据是否伴发乳腺癌将患者分为A组和B组，A组为克氏综合征未伴发乳腺癌患者（n=13），B组为克氏综合征伴乳腺癌患者（n=10）。选择同期于潜江市中心医院进行门诊体检的染色体核型为46，XY的男性作为C组（n=20例）。3组研究对象的年龄、体重指数、吸烟情况、饮酒情况、基础疾病临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3组研究对象的临床特征

1.2 检测方法

1.2.1 染色体核型分析 常规制片及G显带染色，采用Leica Karyo核型分析软件对染色体核型进行分析，每例患者计数60个细胞，随机抽取5个细胞分析核型。

1.2.2 性激素水平检测 收集研究对象的清晨空腹静脉血，采用罗氏Cobas e601型全自动化学发光仪检测血清FSH、LH水平。所有试剂盒均购自罗氏诊断产品（上海）有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。

1.2.3 雌激素受体、孕激素受体、HER2表达水平检测 收集B组（克氏综合征伴乳腺癌）患者的乳腺癌组织，采用免疫组化法检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达水平，采用荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）法检测HER2表达水平。免疫组化试剂盒购自北京中山生物技术有限公司，FISH检测试剂盒购自北京金菩嘉医疗科技有限公司。ER阳性表达指肿瘤细胞中棕黄色颗粒的比例超过20%，PR阳性表达指肿瘤细胞中黄色或棕黄色颗粒的比例超过30%，HER2阳性表达指超过30%的肿瘤细胞呈现强的、完整的细胞膜棕褐色着色。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，多组间两两比较采用q检验。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 克氏综合征患者的染色体核型

A组和B组克氏综合征患者的染色体核型比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 A组和B组克氏综合征患者的染色体核型

2.2 血清FSH、LH水平的比较

3组研究对象的血清FSH、LH水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。A组和B组患者的血清FSH、LH水平均高于C组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；B组患者的血清FSH水平高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 3组研究对象血清FSH、LH水平的比较（IU/L，±s）

表3 3组研究对象血清FSH、LH水平的比较（IU/L，±s）

注：a与C组比较，P＜0.05；b与A组比较，P＜0.05

组别FSHLH A组（n=13）26.07±3.23a20.83±4.81a B组（n=10）63.12±8.25a b26.03±5.98a C组（n=20）8.09±2.296.62±1.69 F值482.20693.462 P值0.0000.000

2.3 不同ER、PR、HER2表达情况的克氏综合征伴乳腺癌患者血清FSH、LH 水平的比较

HER2阳性克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平高于HER2阴性患者，差异有统计学意义（t=2.524，P＜0.05）；不同ER、PR表达情况的克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。不同ER、PR、HER2表达情况的克氏综合征伴乳腺癌患者的血清LH水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 不同ER、PR、HER2表达情况的克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH、LH水平（n=10）

3 讨论

克氏综合征是男性不育的主要遗传学因素之一，目前临床上主要研究此类患者的生育障碍，对于因性激素水平异常引起乳腺癌、代谢综合征、骨代谢异常、糖尿病等并发症的研究较少[7-8]。目前临床中通过激素水平对女性乳腺疾病的研究较为成熟，但缺乏在男性尤其是克氏综合征患者中的系统报道[9-10]。FSH、LH属于糖蛋白激素家族成员，可通过特异性FSHR发挥作用。既往研究认为，FSHR仅在女性卵巢颗粒细胞及男性睾丸支持细胞中表达，可促进粒层细胞的增殖和分化，并且产生特定的类固醇激素（如雌激素）[11-12]。近年来有研究证实，FSHR不仅在卵巢颗粒细胞、睾丸支持细胞中表达，还可在前列腺、卵巢表面上皮、子宫内膜等其他组织中表达，并且在肿瘤细胞中的表达水平较正常细胞中高[13-14]。蛋白水平的研究发现，FSHR的表达水平在正常卵巢上皮、良性卵巢肿瘤、低度恶性卵巢肿瘤及侵袭性卵巢肿瘤中呈逐渐升高的趋势[15]。为探究FSHR在肿瘤进展中的作用，有学者检测了FSHR在永生化的卵巢表面上皮细胞中的表达情况，结果显示，过表达FSHR的细胞系中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、HER2/neu和c-myc基因表达水平较高并且持续性地激活胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2，其细胞增殖率较对照组（未转染FSHR的细胞系）高[16]。

克氏综合征患者性激素改变是该病的临床特征之一，其中以FSH、LH升高为主。高水平的FSH在克氏综合征患者发生乳腺癌中可能发挥一定的作用，原因可能是FSH由垂体分泌，机体FSH水平较低时，可抑制乳腺癌细胞生长，机体FSH水平升高时，可促进乳腺癌细胞生长，但其具体作用机制尚需进一步研究证实。克氏综合征患者睾丸间质细胞受损，使血清睾酮（testosterone，T）水平降低，并抑制垂体促性腺激素的负反馈，使血清FSH水平升高。临床研究发现，克氏综合征患者伴有不同程度的曲精管硬化，从而减少抑制素分泌，抑制FSH负反馈，使血清FSH升高[17]。此外，克氏综合征患者的血清雌二醇水平升高，使雌二醇与T的比例增加，雌二醇水平升高可能与男性乳腺增生有关。

本研究结果显示，A组（克氏综合征未伴发乳腺癌）和B组（克氏综合征伴乳腺癌）患者的血清FSH、LH水平均高于C组（染色体核型正常的男性），B组患者的血清FSH水平高于A组，说明克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平较高，通过检测克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平，可在一定程度上了解患者预后，以指导临床治疗。本研究进一步分析不同ER、PR、HER2表达情况的克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH、LH水平，结果显示，HER2阳性的克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平高于HER2阴性的患者，表明克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平可能与HER2表达情况有关。

综上所述，克氏综合征伴乳腺癌患者的血清FSH水平较高，且其血清FSH水平可能与HER2表达情况有关，临床医师可通过检测患者的血清FSH水平，增加对病情的了解，对评估预后具有重要意义。