内镜成像新技术在消化道早癌诊断中应用

陈 晔(综述),郑嘉岗(审校)

上海中医药大学附属龙华医院消化内镜科,上海 200032

随着社会的快速发展,人们的生活水平也在不断的提高,尤其是人们的饮食结构发生了较大的变化,消化道疾病的发病率呈逐年上升趋势,消化道早期癌症是患者消化道病变浸润没有超过消化道黏膜下层,任其发展至中晚期则病死率明显增高。所以对患者进行早期的内镜诊断,有利于治疗早期消化道癌症,能有效降低患者的病死率,降低疾病对机体的损伤以及有利于改善预后[1]。消化内镜已从单一的诊断发展为诊断和治疗融为一体的临床治疗手段,因此研究内镜新技术用于消化道早癌诊治的临床意义非常有必要。

内镜成像可显示正常的解剖生理结构、突显异常的解剖病理结构,而新技术可进一步凸显黏膜表面的微小病灶,如边界、腺管、血管等。就目前的器械和技术发展来说,基于光谱顺次方式成像原理的内镜成像可分为常规白光成像、图像强调成像、放大成像、显微成像、断层成像、分子成像。其中图像强调成像又分数字法(如FICE、IHb)、光数字法(如AFI、NBI、IRI等)、色素法;放大成像包括光学法(如常规放大内镜)和数字法(如电子变焦);显微成像包括光学法(如细胞内镜)和共聚焦法(如内镜显微术);断层成像包括光学相干断层成像术和超声内镜。另外,随着人工智能技术的发展,内镜与人工智能相结合的技术也应运而生。科技的进步也带来了内镜技术的飞速发展,本文主要就以下内镜新技术进行一定探讨。

1 窄带成像技术(narrow band imaging,NBI)

为目前开展最为广泛的新技术。NBI是利用滤光器过滤掉内镜光源所发出的宽带光谱,仅留下窄带光谱而识别消化道病变的技术, 通过结合放大成像技术,可观察消化道黏膜表面的微细腺管形态及微血管形态,精确引导活检,提高诊断率[2]。冯业等[3]通过回顾性研究发现,NBI放大诊断与内镜术后病理诊断(金标准) 的总体符合率及其区分早期食管癌与癌前病变的敏感性和阴性预测值均显著高于普通白光内镜下活检诊断。Ezoe等[4]在研究中发现,NBI对于胃黏膜癌诊断的准确度可以达到96.6%,达95%的敏感度及96.8%的特异度,显著高于普通白光胃镜。在肠道诊断方面,近期的meta分析显示,在肠道准备良好的情况下,NBI的腺瘤检出率(adenoma detection rate,ADR)显著优于白光下诊断[5]。殷泙等[6-7]经观察发现,NBI在早期胃癌和大肠肿瘤性病变中具有较白光内镜更好的分辨率及检出率。

2 放大成像技术(magnifying endoscopy)与细胞内镜(endocytoscope)

由于内镜成像技术的不断革新,提高内镜放大倍数,观察细微结构的放大内镜,包括光学放大内镜与电子放大内镜也不断得到发展与应用。除与窄带成像技术相结合外,放大色素内镜在消化道早期癌的诊断中也有非常广泛的运用。特别在肠道早期癌的诊断中,放大色素内镜下工藤分类已被广泛认可,其诊断敏感度和特异度可以达到89.0%及85.7%[8]。最新的第四代超放大细胞内镜结合靛胭脂及结晶紫染色后,可以将放大倍数提高至500倍,从而实现了在内镜下实时观察包括食管、胃、结肠的细胞结构,使得内镜下的“光学活检”成为可能[9-10]。

3 电子分光色彩强调技术(flexible spectral imaging color enhancement, FICE)

FICE通过计算机数据对普通电子胃镜的光学彩色图像进行处理,再对特定波长的分光图像进行分析。采用分光技术对任何波长的红、绿、蓝3种颜色的光组合进行选择,根据所观察病变的不同,选定不同的分光图像,再将其还原为FICE图像。FICE使用的波长与胃肠道黏膜的层状结构和血流量相关,当它们被炎症或肿瘤改变,就成为了散射源或干扰了反射光谱。FICE对胃肠道病变的成像清晰且对比度高,能够在一定观察距离提高仅用白光内镜容易遗漏的早期癌症的发现率[11]。FICE可清晰地观察血管纹理,准确显示Barrett食管与胃壁上端的分界线。有人利用FICE系统对食管肿瘤的血管分布进行了细致的研究,根据其分布特征将肿瘤血管分为4型,其中第4型又可继续分为杂乱的分枝状( IB)、微血管相互重叠(ML) 及交织成网状(R) 3类。根据所观察到的微血管长度,IB及ML又进一步分为L、S和M 3个亚型,而第4型病理结果显示均属于浸润型癌。因此,利用FICE 技术观察微血管的形态及其长度,可对食管癌的浸润深度进行判断,与组织学有较高的一致性[12]。王磊等[13]观察发现,FICE联合放大内镜可提高胃镜诊断早期胃癌的准确性,和病理一致性显著增高,尤其是诊断特异度达到100%。Chung等[14]比较了FICE及NBI对结肠腺瘤检出率,结果显示两者并无显著差异,而相较白光都有显著提高。

4 i-Scan成像技术(智能光学染色功能)

i-Scan是一种特殊光学处理成像技术,由红、绿、蓝三种光组成。其光波波长越长,光的穿透能力越强,在同样的组织中到达的黏膜层次越深。此外,光谱的吸收、反射受到组织结构与血流的影响。穿透深度为240 nm的红色波段可以用于显示黏膜下血管网;绿色波段穿透深度达200 nm,则能较好地显示中间层的血管;蓝色波段穿透深度较浅,仅为170 nm。因此对于黏膜表面的血管观察效果非常好,故而黏膜浅层的血管主要呈现为深棕色,较深层的则呈现出蓝绿色,这对于显示血管丰富的病变部位(如炎症、恶性肿块)以及评估其病变深度极为重要。有研究证实染色内镜i-Scan在内镜筛查食管鳞状细胞瘤变方面,不劣效于卢戈液染色内镜。染色内镜i-Scan评估溃疡性结肠炎(UC)炎症活动程度与病理学相关性好,优于白光内镜。卢秀珊等[15]观察发现,i-Scan成像技术与碘染色同随机4象限活检相比,具有较高的病理符合率,对于巴雷特食管(BE)的诊断价值大,但对异型增生检出等并无优势。而另一项研究中,Lipman等[16]运用i-Scan放大镜与醋酸结合,发现可以有效提高BE中异型增生检出。

5 蓝激光成像技术(blue laser lmaging,BLI)

蓝激光内镜系统改变过去惯用的卤素灯或氙气灯光源,采用激光光源,选取两种不同波长的激光形成白光图像与窄带图像[白光用激光波长450 nm及蓝激光成像模式用激光波长410 nm] 时,使凭借激光光源射出的图像拥有更具明亮、清晰及更富有层次感的特性,同时可以与独特的图像处理技术相融合,使内镜伸入检查黏膜表层微血管和微结构成为可能,提高了早癌等病变部位的可辨识度,为消化道早癌精确诊断带来更多可能性。蓝激光技术是基于血红蛋白对光的吸收特性以及黏膜对光的反射性原理,形成观察、诊断表面微细血管和深层血管的内镜成像技术[17]。蓝激光采用了窄带激光联合白光光源技术,弥补了NBI 及FICE 技术光学显像图像偏暗、识别率不高的缺点。BLI 合并放大观察易于显示各种直径的无血管区黏膜,无血管区在Arima等[18]提出的根据微血管形态的一种表浅食管病变分型中的4 型中存在,其大小与肿瘤浸润深度有关,从而有助于对早癌浸润深度进行判断。BLI可以通过将肠上皮化生的黏膜呈现绿色区域,对比白光内镜下显现的灰色结节样隆起具有明显的对比效果。因此,可以通过此外观特征辅助诊断早期胃癌,并且对于较远距离时现象更明亮、强烈和有层次感。孙锦晨等[19]通过观察72例患者的早期胃癌镜下筛查结果,其发现BLI镜下诊断与病理符合率为98.61%,FICE为90.28%,两者差异有统计学意义。相比FICE,BLI 与病理结果有较好的一致性,BLI 能够更准确地评估早期胃癌及癌前病变。BLI内镜跟NBI放大模式相似,通过BLI放大可以清晰地观察到病灶表面微结构和微血管结构,通过结直肠肿瘤NBI分型判断病变的内镜下病理性质,从而指导进一步治疗。大量临床研究结果证明,不论是以表面结构观察为主的广岛分型,还是以表面微血管观察为主的佐野分型,都可以应用于BLI放大观察。因此,BLI放大可以对早期结直肠癌的病理进行内镜诊断及浸润深度进行初步判断[17]。

6 自发荧光成像技术(auto fluorescence imaging,AFI)

人体组织暴露于短波长光,如紫外光、蓝光或紫光时,组织内的一些成分会散射出自发荧光(autofluorescence)。早期研究证实,消化道正常黏膜与病灶组织的自发荧光光谱有很大不同。经过十多年的研究和发展, 现有的自发荧光内镜(autofluorescence endoscopy)已可提供内镜直视下自发荧光图像,有助于区分消化道正常黏膜和病灶组织,提高异型增生和早期癌的检出率[20]。陈颖等[21]观察发现,波长450～500 nm有可能是检测低分化胃癌的自发荧光采集波段,可为提高自发荧光诊断胃癌的准确率提供参考。许吉成等[22]阐述了AFI在提高肠道腺瘤检出率的作用,前提必须是充分的肠道准备。

7 共聚焦激光显微内镜(confocal laser scanning microscope, CLSM)

共聚焦激光显微内镜是近年来逐渐应用于临床的一种新型显微内镜,是小型化的共聚焦显微镜和传统内镜的有机结合,是在传统的电子内镜远端安装激光扫描共聚焦显微镜,向被观察组织或静脉注射或局部洒的荧光剂,探头检测到激光束激发后产生的信号并送回主机,生成放大1 000倍的二维图像,在体内实时显示胃肠道组织、细胞和亚细胞结构,被誉为“光学活检”,其在消化道早期肿瘤和癌前病变的诊断和监测中作用逐渐彰显。高利军等[23]教授建议在食管鳞癌诊断方面,综合考虑细胞和微血管两方面特征,可提高CLSM诊断早期食管鳞状细胞癌的效率和准确性;且主张在CLSM观察的基础上,需结合NBI、FICE等内镜预警技术,减少病变的漏诊率。Bok等[24]对46例胃浅表性肿瘤分别行常规内镜活检及共聚焦激光显微内镜检查,结果显示共聚焦激光显微内镜对腺癌的诊断精确度达91.7%,而常规内镜活检的精确度为85.2%,二者联合精确度提高到98.1%。所以,共聚焦激光显微内镜具有弥补常规内镜活检固有局限性的潜力。亦有大量研究表明共聚焦激光显微内镜对结肠癌组织进行特异性成像,使在体诊断结肠癌成为可能[25]。CLSM结合荧光靶向探针进行成像是一种有效区分肿瘤性和非肿瘤性病变的成像方式,可以早期发现肿瘤组织。研究发现运用治疗性靶向探针,可以筛选出药物敏感性高疗效好的患者,以实施个性化诊疗,将对结直肠癌及其癌前病变的诊断、治疗及预后评估具有重要意义。另外,CLSM在Barrett食管及溃疡性结肠炎相关异型增生的检出中,也具有可以减少活检数量、提高诊断准确率的作用[26-27]。

8 光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)

光学相干断层扫描是一种可以对生物组织实时、在体、高灵敏度、高分辨率及非侵入性的光学成像方法。从解剖层次上来说,它可以从微观结构上显示组织断层的三维立体形态结构图像;从生理功能上来说,它又可以显示组织的吸收、散射、血液流速等功能信息。其物理原理类似于超声检查,但其采用的是近红外光而不是声波,它可以提供拥有微米级分辨率的活体组织形态的断面图像,其分辨率接近组织病理切片水平,具有光学活检之称。因此,OCT在胃肠肿瘤疾病诊断及治疗中拥有巨大的成像潜力,特别是在早期胃肠道肿瘤筛查及诊断,术中指导病变切除范围及术后复查、随访中具有重要指导意义[28]。张澍田等[29]认为OCT对早期食管癌浸润深度判断的准确率高,可帮助临床医生选择最优化的治疗方案,提高患者的生活质量。

9 拉曼光谱内镜(raman spectroscopy endoscopy,RSE)

拉曼光谱是一种分子振动光谱技术, 以特定的分子振动光谱来识别和区分不同的物质结构,是研究物质分子结构的有效手段.在癌变的早期, 组织和细胞的各种生物分子的构型、构象及各成分的构成比例已经发生变化, 但尚未出现临床症状和医学影像学的变化.而拉曼光谱技术能够从分子水平上检测出这些变化, 且具有非侵入性、客观性、准确性及特异性高、分辨率高、不用试剂和高度自动化等优点, 已应用于多种肿瘤的检测, 展现出良好的应用前景[30]。

拉曼光谱能够提供所研究组织的分子/化学信息,使它在分子成像领域更具有竞争力。除了化学特异性外,在成像方面,拉曼光谱还有其他较好的特性,如较高的空间分辨率、较好的复用能力、低背景信号和极好的耐光性等,但也存在一些不足,如扫描速度相对缓慢、缺乏客观的数值分析软件、拉曼光谱的信号较弱,这也是严重阻碍其生物医学应用的关键因素,随着技术的不断完善和多种拉曼探针的研发与应用,为克服以上不足提供了新的途径[31]。

10 人工智能(artificial intelligence,AI)与内镜技术

近些年,人工智能技术飞速发展, AI作为一门新兴技术开始进入人们的视野。AI通过模拟人的思维方式并加以扩展来进行工作。人脑是无法处理和储存海量数据的,然而出生于在大数据时代的AI却具有巨大的优势,在对大数据进行学习的基础上,通过模拟思维,对数据进行归纳、总结,并由此产生对同类事物进行判断的本领。随着AI技术的不断成熟,应用领域也不断扩展。将AI与医疗结合,成了这几年的趋势。通过让AI学习已知结果的大量内镜图像,包括病灶大小、形状、颜色、边界、病理结果从而掌握在检查过程中自动发现病灶、进行报警、确定病灶的边界并描绘的能力,是AI与内镜相结合的产物[32-33]。近期的研究将AI与细胞内镜相结合,通过自动识别细胞特征,对肿瘤性病变进行自动判断,其准确率可达89.2%[34]。从发现病灶,边界判断,图像解析,并做出最终诊断,一系列过程可以看出AI内镜相当智能,虽然目前研究还在进行中,但在未来,将AI运用于内镜检查,势必能在很大程度上帮助减少肉眼观察的漏诊率,并且给予医生对病灶性质的参考意见,对早期癌的检出,减少进展期肿瘤的发病率,将会是一个飞跃性的技术革新和进展。

消化道早期癌症是浸润深度没有能超过黏膜层或者是存在于黏膜表层的癌变初期阶段。消化道早期癌症有食管早期癌、直肠癌和胃肠道癌等。相较进展期癌,早期癌的检出不仅对患者的生活质量有明显的改善,患者的生存率也有质的提高。

目前我国发现的胃癌约90%属于进展期,进展期胃癌即使接受了外科手术,5年生存率仍低于30%[35],而早期胃癌治疗后5年生存率可超过90%,甚至达到治愈效果[36]。 传统内镜检测方法下,患者首先接受白光内镜检测,如果发现患者出现明显可疑病灶时,取出细胞组织进行病理活检,但是对患者的微小可疑病灶的检测率不高。随着生物工程学的不断研发,大大促进了临床医学的发展,提高了临床诊疗能力的水平。各种内镜成像工程新技术的开发与临床中的使用已促发了内镜学界对消化道早癌临床研究的一片热情,并硕果累累。

目前,临床上已越来越广泛地运用着这些新技术或正在热衷于以上相关新技术的临床研究。结果显示内镜成像新技术较传统白光内镜检测技术而言,消化道早癌检出率明显提高,且具有安全快捷等优点。特别是目前广泛应用的NBI放大技术,不仅安全快捷,对于各类早期肿瘤的良恶性鉴别,范围诊断等都有着良好的应用,值得临床广泛开展。另一方面,AI等新技术的发展,对于早期癌内镜下诊断的辅助作用也在日渐受到重视,相信在未来也会有良好的发展前景。发现1例早癌、拯救一条生命、幸福一个家庭,内镜成像新技术给广大患者带来了福音。内镜下对早癌的早诊早治不仅明显提高了患者的生存期和生活质量,而且还大大降低了患者诊治中的痛苦和医疗费用,社会对医疗服务的满意度也得到进一步提高。综合全文所述,内镜成像新技术的使用能有效提高消化道早期癌症的诊断率和治疗效果,是一种安全有效的医疗方法,并产生一定的经济效益和社会效益,值得临床推广。