奥沙利铂辅助化疗老年结直肠癌患者的周围神经病变研究

王振奋，蔡国豪，张蔚桐，黄平，符勇，叶木林

结直肠癌在老年人群中发病率较高，但针对老年结直肠癌患者的研究数据代表性不足［1］。这使得探讨老年患者癌症治疗是否获益以及毒性影响的证据不够［2］。辅助化疗作为高风险Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者的标准治疗已被广泛接受［3］，老年患者与年轻患者相比，能够从氟尿嘧啶（FP）化疗方案中获得同样的益处，而毒副作用却没有显著增加［4］。因此，以FP为基础的新辅助放化疗方案已纳入我国结直肠癌诊疗规范［5］。研究发现，奥沙利铂加入FP化疗方案可改善总体存活率，但毒副作用增加［5］，因此在老年患者中获益的程度仍然存在疑问。基于此我国指南并没有强烈推荐奥沙利铂常规添加到年龄〉70岁老年患者的辅助化疗方案中［5］。奥沙利铂为第3代铂类抗癌药，安全剂量内最常见的毒副作用为周围神经病变，表现为感觉迟钝及异常，即使停药后也会恶化很久［6］，在完成治疗后甚至2年内仍有相当比例的患者存在［7］。这种毒副作用与年龄相关，是跌倒的强危险因素，可能会导致功能丧失和独立性下降［8］。目前，国内还未见研究评估奥沙利铂辅助化疗老年结直肠癌患者周围神经病变发生率。基于此，本研究收集数据评估奥沙利铂辅助化疗与65岁以上老年结直肠癌患者周围神经病变的关系。

本研究创新点：

结直肠癌术后化疗是避免肿瘤复发的重要治疗手段，而奥利沙铂是化疗中重要的药物。但奥利沙铂的周围神经病变不可忽视，这种周围神经病变是否与年龄有关，本研究提示，年龄在≥70岁的直肠癌患者在接受奥沙利铂辅助化疗后，有明显的发展为周围神经病变的风险。从而为化疗方案的选择提供了依据，具有一定的临床应用价值和理论价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究设计为回顾性队列研究，所有患者的数据经过加密和匿名分析。2012—2015年海南省人民医院、海南医学院第二附属医院胃肠外科收治行手术治疗的65岁以上结直肠癌患者38 085例，其中接受辅助化疗的Ⅱ期和Ⅲ期患者3 607例，1 541例（42.72%）接受奥沙利铂辅助化疗方案，2 066例（57.28%）单独使用FP化疗方案。

1.2 资料收集 收集患者的性别、年龄、居住地（城市、乡镇）、病理分期、肿瘤位置、合并疾病（糖尿病、痴呆症状、脑卒中）、Charlson合并症（CCI）指数等。记录患者化疗后周围神经病变发生率及神经性疼痛药物使用情况，包括加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、度洛西汀等，均为我国临床肿瘤学会推荐用于治疗化疗引起的周围神经病变的口服药物［5］。

1.3 随访 随访时间为第1次辅助化疗后1 d至随访开始后3年或直至死亡，随访截至2018-02-01。

1.4 统计学方法 采用SAS 9.4软件包进行统计学分析。计量资料符合正态分布以（x ±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；周围神经病变发生率及神经性疼痛药物使用率构建多变量原因别风险模型（cause-specific hazard modelling），交互作用检验分析年龄和应用奥利沙铂辅助化疗与周围神经病变发生率及神经性疼痛药物使用率的相互作用，检验奥沙利铂辅助化疗的效果是否存在年龄差异，协变量为性别、居住地、病理分期、肿瘤位置、合并疾病、CCI指数等，计算校正原因别风险比（CHR）及其95%可信区间（CI）；使用累积发病率函数估计周围神经病变发生率、神经性疼痛药物使用率、死亡发生率。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同年龄组患者临床资料比较 3 607例接受辅助化疗的Ⅱ期和Ⅲ期患者根据年龄分为66～69岁987例和≥70岁2 620例。66～69岁与≥70岁患者居住地、肿瘤位置、合并糖尿病比例、周围神经病变发生率、加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、度洛西汀使用率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；66～69岁与≥70岁患者性别、病理分期、合并痴呆症状、脑卒中比例、CCI指数比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 66～69岁应用奥沙利铂与未应用奥沙利铂辅助化疗患者临床资料比较 66～69岁应用奥沙利铂与未应用奥沙利铂辅助化疗患者性别、年龄、居住地、合并痴呆症状、脑卒中比例、周围神经病变发生率、加巴喷丁、三环类抗抑郁药、度洛西汀使用率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；66～69岁应用奥沙利铂辅助化疗患者病理分期Ⅲ期、肿瘤位于结肠比例较未应用奥沙利铂辅助化疗患者升高，合并糖尿病比例、CCI指数较未应用奥沙利铂辅助化疗患者降低，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 ≥70岁应用奥沙利铂与未应用奥沙利铂辅助化疗患者临床资料比较 ≥70岁应用奥沙利铂与未应用奥沙利铂辅助化疗患者居住地、肿瘤位置、合并糖尿病、脑卒中比例、周围神经病变发生率、加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药、度洛西汀使用率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；≥70岁应用奥沙利铂辅助化疗患者男性、病理分期Ⅲ期、肿瘤位于结肠比例较未应用奥沙利铂辅助化疗患者升高，年龄、合并痴呆症状比例、CCI指数较未应用奥沙利铂辅助化疗患者降低，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表1 不同年龄组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between patients in different age groups

表2 66～69岁应用奥沙利铂与未应用奥沙利铂辅助化疗患者临床资料比较Table 2 Comparison of clinical data between patients aged 66-69 who received oxaliplatin and those who did not receive oxaliplatin as adjuvant chemotherapy

2.4 周围神经病变发生率及神经性疼痛药物使用率多因素分析 在全体患者中，奥沙利铂辅助化疗与周围神经病变风险增加相关（P＜0.05）；在66～69岁患者中，奥沙利铂辅助化疗与周围神经病变风险增加不相关（P＞0.05）；在≥70岁患者中，奥沙利铂辅助化疗与周围神经病变风险增加相关（P＜0.05）。在全体患者中，奥沙利铂辅助化疗与加巴喷丁、三环类抗抑郁药、度洛西汀使用增加相关（P＜0.05）；在66～69岁患者中，奥沙利铂辅助化疗与三环类抗抑郁药使用增加相关（P＜0.05）；在≥70岁患者中，奥沙利铂辅助化疗与加巴喷丁、三环类抗抑郁药使用增加相关（P＜0.05，见表4）。

2.5 周围神经病变、神经性疼痛药物、死亡累积发病率 接受奥沙利铂辅助化疗患者3年周围神经病变发生率为6.63%〔95%CI（5.44%，7.97%）〕，神经性疼痛药物使用率为15.43%〔95%CI（13.61%，17.37%）〕，死亡发生率为14.72%〔95%CI（13.04%，16.67%）〕；66～69岁接受奥沙利铂辅助化疗患者3年周围神经病变发生率为5.17%〔95%CI（3.62%，7.12%）〕，神经性疼痛药物使用率为16.52%〔95%CI（13.76%，19.65%）〕，死亡发生率为11.23%〔95%CI（8.82%，13.85%）〕；≥70岁接受奥沙利铂辅助化疗患者3年周围神经病变发生率为7.65%〔95%CI（6.01%，9.53%）〕，神经性疼痛药物使用率为14.52%〔95%CI（12.37%，17.02%）〕，死亡发生率为17.22%〔95%CI（14.83%，19.84%），见表5〕。

3 讨论

本研究发现，与年龄≥70岁未接受奥沙利铂辅助化疗的患者相比，接受奥沙利铂辅助化疗的患者发生周围神经病变的风险增加，但在66～69岁的患者中无这种相关性，与既往AL-SHARIF等［9］的研究数据相近。

周围神经病变是奥沙利铂公认的剂量依赖性毒副作用，奥沙利铂可以诱发急性和慢性周围神经病变［10］。尽管急性周围神经病变不依赖于剂量，但高累积剂量的奥沙利铂与慢性周围神经损伤的发生密切相关［11］，而且随着年龄的增长，奥沙利铂相关周围神经病变的风险更大［12］。PAPAXOINIS等［13］研究发现，60岁以上人群使用奥利沙铂辅助化疗后周围神经病变明显增加。而本研究发现，年龄≥70岁的患者发生周围神经病变的风险显著增加，在66～69岁的患者中无这种相关性。分析结论差异可能与下列因素有关：（1）PAPAXOINIS等［13］的研究中，未对60岁以上的人群再次进行年龄分层分析；（2）两个研究入组的对象在合并症上有差别，前者入组对象中，糖尿病发病率相对较高，这可能对周围神经病变的发生有干扰。本研究发现66～69岁患者奥沙利铂与周围神经病变无相关性，与MAROUN等［14］的研究结果相一致，表明奥沙利铂辅助化疗在≥70岁患者中周围神经病变会明显增多。

表3 ≥70岁应用奥沙利铂与未应用奥沙利铂辅助化疗患者临床资料比较Table 3 Comparison of clinical data of patients aged 70 and above treated with oxaliplatin and those without oxaliplatin as adjuvant chemotherapy

表4 周围神经病变发生率及神经性疼痛药物使用率多因素分析Table 4 Multivariate analysis of the incidence of peripheral neuropathy and drug use rate of neuropathic pain

表5 周围神经病变、神经性疼痛药物、死亡累积发病率（%）Table 5 Cumulative incidence of peripheral neuropathy，drug use of neuropathic pain and death

本研究还发现，加巴喷丁、普瑞巴林、三环类抗抑郁药和度洛西汀是使用较多的神经性疼痛药物，但是研究发现，一旦奥沙利铂的周围神经病变毒性出现，能够缓解症状进展的治疗策略是很有限的［15］。一项使用奥沙利铂85 mg/m2的临床试验已经对具有早期神经病变症状或体征，如疼痛、功能损害及神经学检查时感觉异常的患者减少剂量，如果神经功能检查异常，则建议延迟治疗周期，如果周围神经病变的临床症状在化疗周期之间出现持续疼痛或功能障碍，则应中断治疗直至改善，或以较低的治疗剂量重新开始［16］。奥利沙铂引起周围神经病变的机制可能与下列因素有关：慢性周围神经病变归因于背根神经节中铂的沉积，从而损伤神经元［17］，急性周围神经病变与慢性周围神经病变的发生、发展密切相关。而周围神经病变治疗药物的使用，常是患者遭受了严重的神经病变，从而导致不适或干扰生活质量［18］。但是在老年患者中，神经性疼痛药物的使用可能会引起认知功能受损和步态障碍。

本研究也有局限性。首先，由于是回顾性分析，所以奥沙利铂引起的周围神经病变的发病率可能被低估。其次，没有充分评估奥沙利铂的剂量强度以及累积剂量毒性关系；第三，没有详细的关于周围神经病变的持续时间或严重程度的数据，也未对生活质量的影响进行评估；最后，本研究的结果不能理解为当患者70岁时，奥沙利铂辅助治疗的相关周围神经病变会突然变大。相反，正如KIM等［19］既往在评估奥沙利铂在≥70岁患者中的生存益处时所指出，年龄可能与生物学的真实变化密切相关。因此，年龄≥70岁可能会确定一组奥沙利铂周围神经病变风险升高的患者，但是必须根据临床医生对每例结直肠癌患者的全面评估。

综上所述，本研究以老年结直肠癌患者队列研究显示：使用奥利沙铂辅助化疗时，年龄≥70岁患者的周围神经病变和需要神经性疼痛药物进行治疗的风险较高，因此对于老年结直肠癌患者辅助化疗方案时，需充分考虑周围神经病变。

作者贡献：王振奋进行文章的构思与设计，撰写论文；蔡国豪进行研究的实施与可行性分析；张蔚桐进行数据收集；黄平进行数据整理；符勇进行统计学处理；叶木林进行结果的分析与解释。

本文无利益冲突。