显微镜结肠炎

任宏宇

显微镜结肠炎（microscopic colitis，MC）是以慢性复发性水样腹泻为表现的肠道炎症性疾病，内镜下无或轻度异常的黏膜改变。根据肠黏膜活检组织病理学检查，可将MC分为两种主要类型：淋巴细胞性结肠炎（lymphocytic colitis，LC）和胶原性结肠炎（collagenous colitis，CC）。流行病学调查显示，过去十年MC的发病率显著升高，已成为慢性非出血性腹泻的常见病因。相比于炎症性肠病，对于MC的认识较少，其病因及发病机制尚不完全明确。MC因患者症状呈持续性、复发性的特点，影响生活质量，而逐渐受到重视。

1 流行病学

近年来，MC的发病率不断增高，流行病学调查发现MC与炎症性肠病同样多见。该病为全球范围内分布，据报道欧洲和北美为高发地区，CC发病率为2.6～10.8/10万，LC为 2.2～14/10万［1，2］。约 4% ～13%的慢性复发性腹泻患者为MC，约25%的MC患者在45岁之前被确诊，20%的患者年龄大于70岁。女性多于男性，比例为20∶1，初次确诊的中位年龄65岁。

2 病因和发病机制

2.1MC遗传易感基因 人类白细胞抗原研究揭示MC与HLA-DQ2、DQ1/3有一定关联，HLA-DR3DQ2单体型和TNFα等位基因携带者与对照组相比有更高的MC发病率［3］。基质金属蛋白酶-9等位基因的变异与CC的发病有关［4］。

2.2药物 一些药物被认为与MC发生有关，药物作为一种环境危险因素，可触发或导致MC的发生。确定药物致病性的标准是开始出现腹泻和药物暴露时间的相关性，当停用药物后症状改善，为去激发试验，再次使用药物后症状复发即再激发试验。病例对照研究发现MC与使用某些药物有关，包括阿司匹林、NSAIDs、兰索拉唑、奥美拉唑等［5，6］。大多数被认为与MC发病有关的药物同时也存在发生慢性腹泻的不良反应［5］。研究提示［7］，质子泵抑制剂、NSAIDs以及选择性5-HT再摄取抑制剂等药物增加了腹泻发生的危险。药物及其代谢产物可能通过其药理学作用或特异性的结肠黏膜过敏反应直接作用于结肠，也可通过改变胃肠道微生物的定植间接作用。

2.3胆汁酸吸收障碍 通过使用含有硒核素标记的牛磺酸胆酸检测技术（Se HCAT）发现，CC和LC患者常见胆汁酸吸收障碍（BAM）［8］。非对照研究的临床试验显示，口服结合胆汁酸可有效治疗MC，疗效在合并胆汁酸性腹泻时尤其显著。结合胆汁酸治疗并不能改善MC组织病理学的情况［9］。

2.4吸烟 有三项研究探讨吸烟与MC发病的关系［10，11］，一项研究显示吸烟者CC发病率显著高于对照组，吸烟者最终患上此类疾病的年龄较不吸烟者早10年，另两项研究也证实MC患者中吸烟的比例高于对照组。

2.5自身免疫异常 MC患者常合并乳糜泻、类风湿性关节炎、甲状腺炎等自身免疫性疾病。Roth等的研究发现，MC患者血清抗核抗体（ANA）、抗酿酒酵母抗体（ASCA）、抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体水平升高，约为普通人群的2倍。CC和LC患者肠黏膜出现严重CD8阳性T细胞浸润，CD4+和CD8+在固有层和上皮内活性增加，白细胞共同抗原和增殖细胞相关核抗原、有丝分裂表达增加。MC的黏膜和肠微生物之间相互作用，黏膜抗菌蛋白溶酶体表达在CC的结肠隐窝和在LC固有层细胞上调。在CC和LC肠黏膜显示诱导型NO合酶和NO显著增加，在内皮细胞上NO影响肠上皮细胞的紧密联结，引起细胞间渗透性增加，导致腹泻和电解质失衡。

3 临床表现

MC的症状是慢性、非出血性水样腹泻，每日5～10次不等，持续5～20年，可伴夜间腹泻、大便失禁及体重下降。腹痛多见，少见严重的脱水、黏液便及血便。LC与CC的临床表现相似，报道发现LC的症状相对温和，较CC有自限的倾向［12，13］。MC通常起病隐匿，约40%患者是突发的。临床过程呈慢性反复发作。CC病例随访研究中［14］，大部分患者在治疗前病情已经持续缓解3～4年。MC患者常合并全身性自身免疫性疾病，如合并风湿性疾病、乳糜泻、甲状腺疾病、糖尿病的比例显著高于对照组。部分MC患者与肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）并存。尽管有MC患者发生结肠穿孔的报道，但此类严重并发症罕见［15］。病例对照研究显示MC患者癌变率很低。

4 诊断

排除引起腹泻的其他疾病，MC的诊断依赖于正常或水肿的结肠黏膜组织活检的组织病理学发现。结肠镜检查多部位黏膜组织活检是确定MC诊断的重要措施。诊断MC前，需排除胆汁酸性腹泻、乳糜泻及乳糖不耐受性腹泻等其他疾病。

4.1 MC临床诊断标准 MC诊断主要依靠结肠镜和组织病理学检查［16，17］，根据以下几点：①有使用 PPI或NSAIDs等药物史，停药后腹泻症状消失；②慢性非血性水样泻，可伴腹痛、疲劳、体重减轻等；③组织病理学特征（表1）。LC可见上皮内淋巴细胞增多，每100个表皮细胞中上皮内淋巴细胞（Intraepithelial Lymphocyte，IEL）≥20个，上皮下胶原层厚度 ＜10 μm，固有层炎性细胞浸润。CC可见上皮下胶原层明显增厚伴毛细血管增生，可达10～20μm，每100个上皮细胞中IEL＜20个，局部轻度隐窝炎症。MC病变呈斑块状改变，分布于全结肠，全结肠多部位活检，右半结肠较左半结肠更易发生MC特征病理改变，乙状结肠以上部位活检诊断价值更大；④药物激发试验阳性；⑤止泻剂、美沙拉嗪、糖皮质激素等药物治疗有效。

表1 淋巴细胞性结肠炎和胶原性结肠炎的病理学

4.2组织病理学诊断 一般认为，每100个上皮细胞中≥20个淋巴细胞是诊断LC的基本要求［18］，而对上皮细胞内大量淋巴滤泡的浸润不作评价。上皮内淋巴细胞数在升结肠、横结肠中最多，而在乙状结肠中最少。上皮内淋巴细胞是一种T淋巴细胞，大部分是CD8阳性T淋巴细胞。对于不确定的病例，强烈推荐行CD8标记染色，以确定上皮内淋巴细胞的数量，有助明确诊断。CC最主要的组织学特征是黏膜下层可见一条宽度 ＞10μm的胶原条带（正常为0～3 μm），胶原带可包含包埋其中的毛细血管、红细胞和炎症细胞，隐窝周围增宽的胶原带基本是没有延伸的。伴轻度至中度的淋巴细胞和浆细胞浸润，同时发现巨噬细胞及数量不等的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。

4.3未定型MC 临床有腹泻表现、病理学有结肠黏膜固有层细胞浸润，但既没有异常胶原带，也没有足够数量的上皮内淋巴细胞的患者，归类为“未定型的MC”［19］。另外，“寡细胞性淋巴细胞结肠炎”是指有典型的MC临床症状，但上皮内淋巴细胞增多未达到诊断LC的数量，应用布地奈德治疗有效。

5 治疗

MC的治疗应考虑症状的严重程度以及疾病对生活质量的影响，治疗的目标为达到临床缓解并改善患者生活质量。不同药物治疗显微镜结肠炎的应答率见表2。初始的MC治疗，必须是停用导致MC的药物、加重腹泻的制剂，包括不耐受的食物。对于轻症患者，可首先使用止泻药如洛哌丁胺，可有效缓解症状。如果疗效不佳，或出现中度症状，短期数周内应用水样酸铋制剂有助临床缓解。对明确胆汁酸吸收障碍的MC患者，采用消胆胺的治疗更有效。回顾性研究报道，消胆胺治疗的应答率为57%～78%。现有的RCT证实，治疗MC重症最有效的药物是布地奈德。Cochrane分析布地奈德的应答率达81%，布地奈德停药后60%～80%的患者可出现症状复发，再次使用布地奈德仍然有效［20］。3项RCT研究显示，布地奈德（9 mg/d）可有效诱导 LC和 CC患者的临床缓解［21］。另2项RCT研究表明，83%的患者使用布地奈德（6 mg/d）维持治疗6个月可获得满意的临床症状改善和组织学应答。大多回顾性报道表明，美沙拉嗪治疗MC应答率在50%左右；关于美沙拉嗪治疗MC的前瞻性非对照研究表明，持续6个月的治疗效果更佳。对一些症状严重而布地奈德治疗无效的患者，可考虑使用免疫抑制剂或生物制剂进行试验性治疗［22］。口服氨甲喋呤可使对布地奈德治疗无效的CC患者出现临床应答，生物制剂抗肿瘤坏死因子对一些难治性MC患者有效。外科手术是对药物治疗都无效MC患者最后的治疗选择，一般采用次切结肠切除、乙状结肠切除、回肠造口分流术。

表2 显微镜结肠炎的药物治疗应答率*