米氮平联合养血清脑颗粒治疗脑卒中抑郁的临床研究

刘 丹，李 健，陈 薇，程 亮，刘树利，户文娟

脑卒中抑郁(poststroke depression，PSD)是脑卒中常见并发症，是脑卒中发生后出现忧郁、情绪低落、郁闷、思维迟缓、精力减退等负面情绪[1]。PSD病人自主康复意识差，且常伴有自杀意识，严重影响康复时间与社会功能。随着社会老龄化及脑血管疾病不断升高，PSD发病率呈逐年递增趋势，但目前医学还无法阐明其发病机制，大部分学者倾向于两种假说，即原发性内源性机制学说、反应性机制学说[2]。基于这两种假说目前临床上主要采用抗抑郁药物治疗PSD，米氮平是新型抗抑郁药，具有去甲肾上腺素(NE)能与特异性5-羟色胺(5-HT)能双重作用机制[3]。但抗抑郁药物都会出现不同程度的不良反应，且价格较昂贵。养血清脑颗粒是中成药复方制剂，具有养血清脑、活血通络之功效。潘东等[4]研究表明养血清脑颗粒能改善PSD病人临床症状，提高临床疗效，且不良反应少。因此，本研究旨在探讨米氮平联合养血清脑颗粒对脑卒中抑郁病人神经功能康复和睡眠质量的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年8月—2017年8月在本院神经科就诊的104例脑卒中抑郁病人作为研究对象，采用随机数字表法分为研究组与对照组。研究组52例，男29例，女23例；年龄45～78(56.37±4.41)岁；卒中类型：出血性20例，缺血性32例；汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分(22.57±3.25)分。对照组52例，男31例，女21例；年龄43～78(56.16±4.36)岁；卒中类型：出血性22例，缺血性30例；HAMD评分(22.38±3.45)分。两组病人性别、年龄、卒中类型、HAMD评分等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照全国第四届脑血管病学术会议制定的脑血管疾病诊断标准[5]，同时参照第3版《中国精神障碍分类与诊断标准》中抑郁症诊断标准[6]，进行诊断确诊。主要症状表现为精力减退、自我评价低、食欲降低、睡眠质量差、体重明显下降、持续两周以上。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中医病症诊断疗效标准》[7]进行诊断确诊。主症：抑郁善忧，淡漠少动，情绪不宁，失眠善忘；次症：舌淡暗红、紫暗红，苔少或无，脉细弱或沉涩。

1.3 纳入标准 ①符合全国第四届脑血管病学术会议制定的脑血管疾病诊断标准[5]；并经影像学CT/磁共振成像(MRI)检查确诊；②符合第3版《中国精神障碍分类与诊断标准》中抑郁症诊断标准[6]；③匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)总分≥7分；④无抑郁病史；⑤病人自愿参与本研究，并签署知情同意书；⑥经本院伦理委员会批准。

1.4 排除标准 ①无器质性脑病史者；②有意识障碍、认知功能障碍者；③严重实质性器官疾病及躯体疾病者；④严重失眠症病人；⑤对本研究用药有过敏史者；⑥严重精神病史者；⑦治疗前1个月内接受抗抑郁治疗者。

1.5 治疗方法 两组病人均给予调控血压、抑制血小板聚集、防治脑水肿、抗自由基、保护脑细胞及营养支持等常规治疗。对照组病人给予米氮平[商品名：派迪生，华裕(无锡)制药有限公司生产，规格：每片30 mg，国药准字H20041656]30 mg，每日1次，睡前服用，连续用药8周。研究组在对照组基础上服用养血清脑颗粒(天士力制药集团股份有限公司生产，规格：每袋4 g，国药准字：Z10960082)4 g，每日3次，连续用药8周。

1.6 观察指标 ①观察临床疗效。②采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)对两组病人治疗前及治疗后1周、2周、4周、8周时神经损伤程度评分，NIHSS包括15个项目，总分42分，0～15分为轻度缺损，16～42分为中重度缺损。③血清神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平：采用酶联免疫法检测NSE水平，两组病人治疗前与治疗后1周、2周、4周、8周采集早晨空腹肘静脉血各3 mL，3 000 r/min离心10 min，取上清-80 ℃保存备用。④采用HAMD评价病人抑郁程度，HAMD量表分为17个项目，HAMD总分≥24分为严重抑郁症，17～23分为中度抑郁，8～16分为轻度抑郁。⑤采用日常生活活动能力量表(Activity of Daily Living，ADL)评价病人日常生活活动能力，ADL总分100分，>60分为生活能力良好；41～60分为中度功能障碍；21～40分为重度功能障碍；≤20分为生活无法自理。⑥采用PSQI量表评价病人睡眠质量，PSQI包括18个项目，评分范围0～21分，≥7分睡眠质量较差，<7分睡眠质量正常，分数越高，睡眠质量越差。⑦观察两组病人不良反应发生情况。

1.7 疗效判定标准 疗效判定参照HAMD评分减分率制定。痊愈：减分率≥75%，临床症状完全消失或基本消失；显效：减分率50%～74%，临床症状有明显改善；有效：减分率25%～49%，临床症状有所改善；无效：减分率<25%，临床症状无改善或恶化[8]。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，研究组总有效率为92.31%，对照组总有效率为75.00%，研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，χ2=4.500，P<0.05

2.2 两组治疗前后NIHSS评分比较 治疗前，两组病人NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周、2周、4周、8周后，研究组与对照组NIHSS评分明显低于治疗前(P<0.05)，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.3 两组治疗前后血清NSE水平比较 治疗前，两组血清NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周、2周、4周、8周后，研究组与对照组血清NSE水平明显低于治疗前(P<0.05)，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清NSE水平比较(±s) U/mL

与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 两组治疗前后HAMD评分比较 治疗前，两组病人HAMD评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周、2周、4周、8周后，研究组与对照组HAMD评分明显低于治疗前(P<0.05)，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后HAMD评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.5 两组治疗前后ADL、PSQI评分比较 治疗前，两组病人ADL、PSQI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1周、2周、4周、8周后，研究组与对照组ADL评分明显高于治疗前(P<0.05)，研究组明显高于对照组(P<0.05)；研究组与对照组PSQI评分明显低于治疗前(P<0.05)，且研究组明显低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后ADL、PSQI评分比较(±s) 分

与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.6 不良反应 治疗期间研究组出现恶心1例，兴奋1例，腹泻1例，肝功能异常1例，不良反应发生率为7.69%；对照组出现恶心2例，口干1例，头晕1例，焦虑1例，不良反应发生率为9.62%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P=1.000)。

3 讨 论

PSD是神经内科常见疾病，抑郁病症又常常伴发失眠，对病人生活质量以及睡眠质量造成不同程度的影响，严重时病人出现自杀倾向[9]。国外文献报道，PSD总发病率集中在40%～50%，国内PSD总发病率为34.2%～76.1%[10]。现代医学认为PSD发病机制与神经内分泌学、神经免疫学、遗传学以及社会心理学等多方面因素有关，近年来研究表明PSD病人体内NE及5-HT等神经递质降低可能导致抑郁发生[11]。米氮平是NE能与5-HT能抑制剂，能够较强地拮抗α2-肾上腺素受体，促进NE及5-HT在中枢内释放，发挥抗抑郁作用，同时米氮平还有减少恶心的作用[12]。米氮平引起的嗜睡副作用较明显，但对PSD病人伴有焦虑症以及失眠具有较好疗效[13]。

中医学中无PSD之名，认为“郁证”乃是“中风”与之变证，脑为中风之病位，内伤积损、脑窍郁闭乃其病机，又之饮食起居不当，情志不舒，使阴阳失调，气血逆乱冲于脑，久之成瘀，损伤脑络；心为郁证之病位，气郁为其初病机，久之血行不畅成瘀，伤气阴至心失所养所致。其本在瘀血阻络，标在肝阳上亢，故宜标本同治、滋阴补血、平肝潜阳、活血通络。养血清脑颗粒是在四物汤基础上改良而成的纯中药复方制剂，主要成分为当归、川芎、熟地、白芍、延胡索、钩藤、鸡血藤、珍珠母、决明子、夏枯草、细辛等，方中当归、川芎、熟地、白芍为经典方剂四物汤主要成分，是补血养血基本方，加鸡血藤、延胡索能起补血养血、活血舒筋、祛瘀止痛之效；加钩藤、决明子、夏枯草具有平肝潜阳、清肝泻火、祛风化痰之功；加珍珠母、细辛可发挥醒神开窍、安神定志作用。诸药合用可起养血平肝、活血通络之效。现代药理学认为，养血清脑颗粒具有抑制神经细胞凋亡、维持神经元突触结构完整性及改善脑血流量和抗自由基的作用[14]。临床研究也进一步表明，养血清脑颗粒能够起到活血化瘀、扩张脑动脉、舒张血管平滑肌、抗NE引起动脉收缩的作用[15]。同时有研究显示养血清脑颗粒具有降低血液黏稠度，改善血流阻滞，增加动脉血氧分压，调整血液中一氧化氮与内皮素浓度，改善脑供氧不足，提高神经元存活率，保持神经元完整性，促进神经功能恢复的作用[16]。

本研究结果显示，研究组总有效率明显高于对照组，说明采用米氮平联合养血清脑颗粒治疗脑卒中抑郁病人有较好临床疗效。治疗8周后，两组NIHSS评分明显低于治疗前，研究组明显低于对照组；两组ADL评分明显高于治疗前，研究组明显高于对照组；两组血清NSE水平明显低于治疗前，研究组明显低于对照组。提示米氮平联合养血清脑颗粒治疗脑卒中抑郁病人可促进神经损伤恢复，提高病人日常生活活动能力。王红霞等[17-18]研究表明米氮平与养血清脑颗粒治疗脑卒中抑郁都能促进病人神经功能恢复，与本研究结果基本一致。而NSE主要存在于神经元细胞中，目前已成为神经元损伤敏感标志物[19]。两组HAMD评分明显低于治疗前，研究组低于对照组，提示米氮平联合养血清脑颗粒治疗脑卒中抑郁能改善抑郁症状。两组PSQI评分明显低于治疗前，研究组优于对照组，表明米氮平联合养血清脑颗粒治疗脑卒中抑郁能明显提高睡眠质量，减少失眠。这可能是由于米氮平具有嗜睡的副作用，养血清脑颗粒具有安神定志功效。两组不良反应发生率较低，说明本研究联合用药不良反应少，安全性较好。

综上所述，米氮平联合养血清脑颗粒治疗脑卒中抑郁，可促进神经功能恢复，提高日常生活能力，改善抑郁症状，提高睡眠质量，且安全性较好。