纤维蛋白原联合血管介入技术治疗肝癌破裂出血的临床研究

王哲近 俞海波 陈海川 金肖丹 潘步建

[摘要] 目的 探討采用介入治疗联合纤维蛋白原治疗肝癌破裂出血的止血效果。 方法 收集2015年3月～2018年5月在本院诊断为肝癌破裂出血且接受介入治疗的原发性肝癌破裂出血患者49例，将其分为实验组（纤维蛋白原+明胶海绵栓塞）26例和对照组（单纯碘油栓塞）23例;分析其止血效果、实验室检查及转归情况。 结果 实验组和对照组即时止血率均为100.0%;实验组术后1周内再次出血率为3.8%（1/26），对照组术后 1周内再次出血率为13.0%（3/23）;两组患者均有心率加快，血压下降，血红蛋白降低等表现，但两组间无明显差异（P>0.05）;两组患者瘤体直径大小无明显统计学差异（P>0.05）;两组患者术前肝功能相关指标无显著性差异（均P>0.05），术后比较，实验组ALT、AST和TBIL明显低于对照组（均P<0.05），而ALB的变化与对照组无显著性差异（P>0.05）。 结论 与传统单纯碘油栓塞相比，纤维蛋白原联合明胶海绵颗粒介入治疗肝癌破裂出血的再次出血发生率低，对患者肝功能影响较小，临床疗效显著，值得临床推广。

[关键词] 肝肿瘤;破裂出血;肝动脉栓塞术;纤维蛋白原;明胶海绵

[中图分类号] R735.7          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）26-0048-03

[Abstract] Objective To explore the hemostasis effect of interventional therapy combined with fibrinogen for hemorrhage of liver cancer. Methods 49 patients with primary liver cancer rupture and hemorrhage diagnosed in our hospital from March 2015 to May 2018 were collected and divided into experimental group （fibrinogen+gelatin sponge embolization） of 26 cases， and control group （lipiodol embolization） of 23 cases; the hemostasis effect， laboratory examination results and patients' outcome were analyzed. Results The immediate hemostasis rate of the experimental group and the control group was 100.0%; the rebleeding rate was 3.8%（1/26） in the experimental group within 1 week after operation， and the rebleeding rate was 13.0%（3/23） in the control group within 1 week after operation. Both groups had higher heart rate， lower blood pressure， and decreased hemoglobin， but there was no significant difference between the two groups（P>0.05）. There was no significant difference in tumor diameter between the two groups（P>0.05）. There were no significant differences in preoperative liver function related indexes（P>0.05）. After operation， ALT， AST and TBIL in the experimental group were significantly lower than those in the control group（both P<0.05）， but the change of ALB was not significant compared with that of the control group （P>0.05）. Conclusion Compared with the traditional simple lipiodol embolization， fibrinogen combined with gelatin sponge particles for the treatment of hepatocellular carcinoma rupture and bleeding has a low incidence of rebleeding， has little effect on liver function， and has significant clinical efficacy， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Liver neoplasms; Rupture hemorrhage; Hepatic artery embolization; Fibrinogen; Gelatin sponge

原发性肝癌（Primary hepatocellular carcinoma，PHCC）是严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一，PHCC并发症之一是自发性破裂出血[1，2]，常在PHCC晚期出现，如不及时行有效的治疗，可致急性失血性休克[3]，从而加速患者的死亡，随着介入技术的发展，经导管动脉栓塞术（Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）已成为肝癌破裂出血的首选治疗方法[4，5]。本文回顾性分析我院收治的49例原发性肝癌破裂出血并行TACE的患者的临床资料，比较纤维蛋白原联合明胶海绵颗粒与单纯碘化油两种栓塞材料治疗肝癌破裂出血的止血效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月～2018年5月在本院诊断为肝癌破裂出血且接受介入治疗的患者49例，所有患者为肝炎肝硬化。纳入标准：（1）经B超或CT检查且结合临床表现确诊者;（2）不能耐受手术或者家属不同意手术切除者[6];（3）经评估符合急诊行肝动脉介入治疗指征[7-8]。排除标准：（1）评估后判断保守治疗可控制出血者;（2）一般情况适合手术且家属拒绝肝动脉介入治疗者[9-11]。49例患者中急诊收住院39例，住院期间发现10例。所有患者均有腹痛，血压下降，伴或不伴胸闷、面色苍白、出冷汗等休克症状，其中44例腹穿抽出不凝固血性液体。所有患者术前需签署知情同意书。实验组（纤维蛋白原+明胶海绵栓塞）26例，其中男19例，女7例，年龄41～64岁，平均（57.0±6.3）岁。对照组（单纯碘油栓塞）23例，其中男17例，女6例，年龄42～66岁，平均（56.6±6.1）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 介入方法

采用Seldinger技术按常规行右侧股动脉穿刺，在DSA监视下放入导引导丝，置入动脉，用1∶5000肝素生理盐水封管，置入Yashiro或5F RH管。将其固定于腹腔干动脉进行诊断性的血管造影。待明确肿瘤大小、位置及染色情况后，引入同轴2.7-F微导管（TERUMO，JAPAN）超选择至肿瘤的供血动脉[12]。①实验组：使用导管校正法，采用DSA仪工作自带程序测量病变血管直径和肿瘤大小。根据测定的结果，先经微导管注入纤维蛋白原0.1 g，然后选择明胶海绵颗粒（常用规格为350～560 μm、560～710 μm和710～1000 μm，杭州艾力康科技有限公司生产）栓塞，直至肿瘤染色消失或靶血管血流中断为止。②对照组：仅使用碘油栓塞[13]，其余操作基本同实验组。

1.3 止血效果评价

即时止血指在栓塞止血后再次造影显示无造影剂外溢。再次出血指在栓塞止血术后1周内肝癌病灶再次出血，一般会根据患者情况，选择再次介入或者直接剖腹探查止血。所有患者术后需绝对卧床休息，同时监测生命体征、血红蛋白及腹部症状，术后密切观察1周。如有再次出血征象时，立即行腹穿并急诊行腹部CT检查，明确有无再次出血。对栓塞止血后一直稳定的患者，常规在术后1周复查腹部CT。

1.4 检测指标

术后1周观察比较两组患者肝功能相关指标变化情况，其中包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）以及白蛋白（ALB）水平。

1.5 统计学分析

采用SPSS17.0统计软件进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较t检验，组内术前、术后采用配对t检验;计数资料用例数或百分率（%）描述，进行χ2检验;P<0.05为有显著性差异。

2 结果

2.1 两组止血情况比较

实验组：即时止血率为100.0%;1例患者在术后第1天出现心率和血压的变化，急诊CT提示肿瘤病灶处有明显出血，再次急诊行介入检查，术中发现病变血管较大，传统栓塞剂栓塞效果不满意，改用弹簧圈栓塞，治疗后未再出血;其他患者1周内无再次出血;术后1周内再次出血率为3.8%。对照组：即时止血率同样为100.0%;术后5 d内，有3例患者出现心率加快，血压下降，急诊行腹穿均抽出不凝血性液体，急诊CT提示其中1例栓塞部位的血管在出血，因出血量大，急诊行剖腹探查止血治疗;另1例CT提示病灶处有少量造影剂外溢，遂用明胶海绵联合碘化油栓塞，术中出血立即停止，术后未再出血。还有1例患者因再次肿瘤破裂出血，造成失血性休克，最后死亡;术后1周内对照组再次出血率为13.0%（3/23）。两组止血情况见表1。

2.2 两组心率、血压、血红蛋白、病灶大小情况比较

两组患者均有心率加快，血压下降，血红蛋白降低等表现，但两组间无明顯差异（P>0.05），两组患者瘤体直径大小无明显统计学差异（P>0.05）。见表2。

2.3 两组肝功能指标变化情况比较

两组患者术前肝功能相关指标无显著性差异（均P>0.05）。实验组术后ALT、AST和TBIL水平明显低于对照组（均P<0.05），而ALB的变化与对照组无显著性差异（P>0.05）。见表3。

3 讨论

肝癌破裂出血来势凶猛、出血量大、病死率高、预后极差[14，15]，破裂出血原因一般考虑以下几种：（1）原发性肝癌瘤体生长迅速，导致中央缺血坏死及液化，从而引起瘤体压力升高，致使瘤体破裂出血;（2）肿瘤直接侵犯破坏血管导致出血。（3）位于肝脏边缘或凸出于肝表面的瘤体导致表面的瘤体或菲薄肝组织破裂;（4）肿瘤侵犯肝静脉导致肝静脉闭塞，以及动静脉瘘导致瘤内压力剧增引起[8，16]。既往出血采用肝叶部分切除、包膜下明胶海绵或大网膜填塞及纱布压迫止血、肝动脉结扎等外科手术处理。大部分患者出血量大且患者多伴有严重肝硬化、凝血机能障碍等原因而不能耐受手术。

正常肝组织有70%～80%血供来源于门静脉，而肝癌组织90%以上由肝动脉供应。栓塞剂栓塞肿瘤的主要供血血管，一方面阻断血管达到止血目的，另一方面可以抑制肿瘤生长，具有显著优越性。碘化油是公认为有效的栓塞剂，但碘化油是短效栓塞剂，容易被血液及淋巴系统清除，不能达到持续栓塞的目的，其量大易造成肝功能损害，肝性脑病发生率高，碘化油虽能暂时性控制出血，但术后患者易出现肝功能损害、甚至肝功能衰竭，由此，选用合适的治疗方法及栓塞材料来保护肝功能对肝癌破裂大出血患者尤为重要。

纤维蛋白原，又称凝血因子Ⅰ，主要由肝脏合成，是血浆中重要的蛋白之一[17，18]，正常人含量2～4 g/L，是凝血系统中的关键蛋白之一，是凝血过程中凝血因子激活的最终产物，具有止血功能，同时纤维蛋白原上有血小板Ⅱb/Ⅲa受体的配体位点，受体与配体特异结合，介导血小板聚集，使血小板嵌入纤维蛋白交联体中，加强血块的稳定性，从而完成止血机制，达到止血目的[19，20]。本研究直接将纤维蛋白原和明胶海绵颗粒直接输送至目标血管，明胶海绵颗粒直接堵塞出血血管，而纤维蛋白原是作为凝血因子Ⅰ而直接参与局部凝血过程，在出血部位形成牢固的血栓，止血效果满意，不容易再次出血。本研究提示，两组即时止血效果基本达到100.0%，但是术后1周内对照组更易再次出血，而再次出血几率最高时间点是术后3 d内，对照组有3例（13.0%），而对照组只有1例（3.8%），肿瘤栓塞后分析再次出血原因可能与肿瘤大小、血管直径、还有患者的依从性相关。实验组术后一周患者肝功能指标与术前比无统计学意义，与实验组比较有统计学差异，提示纤维蛋白原联合明胶海绵颗粒介入栓塞对患者肝功能影响较小。

肝癌破裂患者死亡率高，情况急，目前证实急诊肝动脉栓塞效果确切，与单纯碘油栓塞比较，纤维蛋白原联合明胶海绵颗粒介入治疗肝癌破裂出血的再次出血发生率低，对患者肝功能影响较小，临床疗效显著，值得临床推广。

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（收稿日期：2018-11-30）