免疫抑制药物在重症狼疮中的应用

朱延通，冯学兵

（南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科，江苏 南京210008）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是自身免疫性疾病的原型疾病，主要累及20 ～40岁女性。随着疾病诊治的进展，近年来患者的预后已有较大的改善，中国人群的5年和10年生存率分别可达94%和89%[1]；但是，一些重症患者的预后仍不理想，10年生存率仅为50%[2]。对江苏省内住院患者的长期随访研究显示：神经精神狼疮（neuropsychiatric systemic lupus erythematosus，NPSLE）、肾功能不全、心肺受累、消化系统和血液系统病变仍是我国重症狼疮患者最主要的死因，而早期出现这些脏器损害是SLE预后不良的主要危险因素[3]。

免疫抑制药物包括一大类对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，在重症狼疮的治疗中具有重要的地位。前期笔者课题组并未观察到此类药物的应用能改善患者的长期预后[3]，这可能是因为其一方面能够帮助控制疾病，另一方面又带来诸多不良反应，尤其是各种类型的感染。此外，由于受累器官对不同免疫抑制药物的敏感性不一，用药方案也不尽相同。为了帮助临床更好地使用免疫抑制药物，本文将针对上述不同类型的重症狼疮，对其在不同情况下的治疗选择进行阐述。

1 神经精神狼疮

据国外文献报道，NPSLE的发生率多在40%以上[4]；中国人群中则较低，往往不超过10%[1]，原因可能是未将无神经损伤证据的症状包括在内。在SLE患者中，大约1/3的神经精神表现由疾病自身的免疫紊乱引起，其中以癫痫、脑血管疾病、急性精神错乱状态和神经病变最常见，而炎症及血管损伤是2个关键的致病机制[5-6]。NPSLE的诊断需要排除其他原因，在很大程度上还依赖于医生的临床经验。与中枢神经系统感染相比，狼疮患者前期治疗方案中糖皮质激素用量偏低，发生NPSLE时往往疾病活动性更高，脑脊液中白细胞计数和葡萄糖含量基本正常，而蛋白水平可轻中度增高[7]。影像学检查也可辅助NPSLE的诊断。一项研究发现，原发性NPSLE具有脑白质灌注不足的特点，常规磁共振成像往往难以检出，而采用动态磁敏感对比增强灌注磁共振成像（dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion MRI，DSC-MRI）能更好地发现这一异常[8]。

根据2010年欧洲抗风湿病联盟（European league against rheumatism，EULAR）提出的NPSLE治疗推荐[9]，排除其他非狼疮相关的因素后，对于提示免疫/炎症病变的神经精神表现（如急性意识模糊状态、无菌性脑膜炎、脊髓炎、颅神经和外周神经病变等）方可适用糖皮质激素和免疫抑制药物；当出现与抗磷脂抗体相关的临床表现，尤其是血栓性脑血管病时，应给予抗血小板/抗凝治疗；此外，还需要对症（如抗惊厥、抗抑郁）和针对诱发因素进行治疗（如感染、高血压和代谢异常等）。具体来说，针对炎症导致的重症NPSLE，推荐给予大剂量糖皮质激素和环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）治疗，疾病缓解后再换用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）或吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）维持，难治性患者则可试用利妥昔单抗、血浆置换或静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）[10]。

国内的研究显示，甲氨蝶呤与地塞米松联合鞘内注射治疗NPSLE也有较好的效果，能显著降低患者脑脊液压力、脑脊液蛋白、红细胞沉降率和疾病活动性等指标，提示该方法可作为难治性NPSLE的一种替代选择[11]。另有一项研究报道，以环孢素A联合血浆置换治疗18例有器质性脑病和精神错乱的SLE患者，取得了一定的治疗效果[12]。但是，由于钙磷酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）自身可以引起多种神经系统的不良反应，严重的甚至导致意识状态改变、精神病、癫痫，甚至昏迷[13]；因此除非是难治性NPSLE或是有丰富的使用经验，不建议常规应用CNI治疗此类患者。

2 狼疮性肾炎

在SLE中，肾脏是最常见的受累器官，平均38%的患者在诊断时就存在肾脏损害，并可能作为疾病的初始表现，而终末期肾病的发生率约为4.3%[14]。狼疮肾脏损害以免疫复合物介导的肾小球肾炎为主，但合并肾小管、肾间质及肾血管病变者也并不少见。研究表明：相较于非肾炎的SLE患者，伴有肾脏损害的患者其终末期肾病发生率及死亡率显著增高[15]。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）的主要治疗目标是诱导肾脏缓解，预防终末期肾病的发生。相较于治疗无效或部分缓解的LN患者，完全缓解的患者有着更好的临床结局（一项报道中10年生存率分别为46%、76%和95%）[16]。

明确肾脏的病理类型，在一定程度上有助于指导临床用药和评估病情严重程度。根据国际肾脏病学会/肾脏病理学会2003LN病理分类标准，LN可分为Ⅰ～Ⅵ型，其中Ⅲ型局灶增殖型和Ⅳ型弥漫增殖型LN是临床治疗的主要对象[17]。2018年国际肾脏病理工作小组根据现有的循证医学证据和专家共识等对LN病理分型进行了修订和调整[18]，例如用LN活动性和慢性评分系统来代替活动性/慢性评估等。

针对Ⅲ型和Ⅳ型LN患者，美国风湿病学会（American college of rheumatology，ACR）[19]与改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）均推荐予以糖皮质激素联合免疫抑制剂的积极治疗。在诱导缓解阶段，ACR指南推荐首选CYC或MMF联合糖皮质激素治疗，疗效不佳的患者可换用CNI或利妥昔单抗。应用CYC诱导缓解治疗时，又有2种不同的剂量选择，即美国国立卫生研究院提出的每月1次大剂量冲击治疗和欧洲LN研究组的每2周1次小剂量改良方案，两者的缓解率及疗效相当，但是后者的感染等不良事件发生率显著降低[20]。KDIGO指南[21]建议初始治疗应使用糖皮质激素（证据等级：1A）联合CYC（证据等级：1B）或MMF（证据等级：1B），考虑到比较MMF和CYC疗效的临床试验中纳入的重症LN患者数量较CYC的随机对照试验少，因此重症Ⅲ/Ⅳ型LN患者首选CYC。在维持治疗阶段，ACR和KDIGO指南均推荐小剂量糖皮质激素联合MMF或AZA，但推荐剂量略有不同。ACR指南 建 议 MMF 剂 量 为 2 g · d-1，AZA 为 2 mg · kg-1· d-1。KDIGO指南推荐MMF剂量为1 ～ 2 g · d-1，AZA为1.5 ～ 2.5 mg · kg-1· d-1，并且在完全缓解后应继续治疗 1年，再考虑将免疫抑制剂减量（证据等级：2D）。而ACR指南并未对减药时机提出具体建议。Ⅴ型LN的治疗与Ⅲ、Ⅳ型类似[22]。与单用激素相比，联合应用CYC、MMF或他克莫司可明显提高肾脏疗效，而CYC具有肾脏保护作用，能延缓终末期肾病的发生[23]。一项纳入了8个中国人群随机对照研究的荟萃分析显示：联合应用MMF和他克莫司诱导缓解Ⅳ型或Ⅴ型LN较静脉输注CYC疗效明显增高，但是多靶点治疗组的新发高血压也更多见[24]。

此外，还有一些免疫抑制药物也可用于LN的治疗，但循证医学证据不足。一项荟萃分析纳入了11个随机对照试验来比较来氟米特（leflunomide，LEF）和CYC治疗LN的疗效和安全性，在应用LEF后患者疾病活动性、尿蛋白水平和血清肌酐水平均明显降低，且在总缓解率方面优于CYC[25]。雷公藤（tripterygium glycosides，TG）也有成功治疗LN的报道[26]，对于今后无生育要求的难治性患者是一个可行的选择。咪唑立宾属于咪唑核苷类抗代谢药，能够抑制抗体的产生及记忆性B淋巴细胞和记忆辅助性T淋巴细胞的生成；笔者课题组前期比较了咪唑立宾、MMF和CYC这3种药物在活动性LN患者诱导缓解阶段的疗效，在24周时三者总缓解率未见明显差异（分别为68.2%、72.0%和75.0%）[27]。Voclosporin是一种新型的CNI，与激素和MMF联合应用治疗活动性LN时疗效更高，但包括死亡在内的不良事件发生率也相应增加[28-29]。

3 心肺受累

当前我国SLE因心肺受累致死的主要原因包括间质性肺炎（interstitial lung disease，ILD）、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）、弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）等。狼疮患者发生ILD的比例并不高于其他自身免疫性疾病，尤其是系统性硬化症或特发性炎性肌病[30]，但少数患者可表现为急性狼疮性肺炎，死亡率高达50%。SLE-ILD治疗的循证医学证据不多，一般认为CYC或CNI类药物有较好的疗效[31]，维持治疗或轻症患者可选用AZA或MMF[32]。难治性患者有应用利妥昔单抗等生物制剂的报道[33]，TG也可能有一定的疗效[34]。需要注意的是，尚无证据显示甲氨蝶呤[35]或LEF[36]对ILD有效，且这2种药物本身有引起肺间质病变的可能，故不推荐应用于治疗SLE-ILD。

PAH在SLE中的发生率约为3.8% ～ 5.8%[37]，属于较为常见的并发症。狼疮PAH的预后要优于系统性硬化症，前者的致病因素包括血管病、血管炎或血栓栓塞性疾病以及肺间质纤维化引起的血管阻力增加等[38]，而后者主要与内膜纤维化和内皮增生相关[39]。研究表明早期诊断出PAH是延长患者存活期的关键[40]，对具有危险因素的人群需要通过超声心动图等进行筛查。在治疗方面，除应用血管活性药物包括前列环素类、内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂外，尤其要注意在早期注重应用免疫抑制药物。当前免疫抑制治疗的数据多来源于非对照的观察性研究，以糖皮质激素和CYC为主，在多数患者中能够有效控制PAH的进展[41]。近期有报道1例混合型结缔组织病患者，合并重度PAH且应用3种血管活性药物无效，经糖皮质激素和CYC治疗18个月后，肺动脉压降低，心肺功能得到明显改善提示在免疫系统疾病合并的PAH中免疫抑制药物具有重要地位[42]。此外，也有AZA、MMF或他克莫司治疗PAH的报道[43]。

DAH也是SLE患者致死的主要原因之一，死亡率约50%[44]，其症状类似急性狼疮性肺炎或感染性肺炎，典型表现包括咯血、肺部弥漫性肺泡浸润影和贫血三联征，患者常常伴有肾炎和血细胞减少，可作为早期诊断的提示[45]。治疗DAH时要给予大剂量激素直到患者不再咯血为止；CYC是最为常用的免疫抑制药物，可以有效改善患者的存活率；血浆置换可用于抗肾小球基底膜抗体（glomerular basement membrane，GBM）阳性的患者，但是对总体存活率无明显改善[45]。对于难治性SLE患者，有报道利妥昔单抗对DAH有一定作用[46]；笔者所在学科研究组前期报道应用间充质干细胞治疗4例难治性SLE患者[47]，其氧饱和度在治疗1个月时就恢复正常，均取得了较好的疗效。

4 消化系统病变

SLE消化系统表现并不少见，患者常有一些非特异性症状，如恶心呕吐、厌食和腹痛。0.2% ～ 5.8%的患者可发生狼疮相关肠炎，一般均见于活动期患者，严重者出现肠系膜血管炎、蛋白质丢失性肠病、乳糜泻肠假性梗阻，甚至危及生命。对于胃肠损害的治疗尚无随机对照研究，主要依据观察性报道和专家观点，在急性期给予 1 mg · kg-1· d-1糖皮质激素治疗，多数患者在7 ～ 10 d内可获改善，亦有联合应用CYC的报道，维持治疗可以选用AZA、MMF或他克莫司等药物[48]。

SLE也可累及肝脏，出现肝肿大、自身免疫性肝炎脂肪变性肝结节性再生性增生等表现。一项研究显示，狼疮性肝炎在病理上多数呈非特异性改变，且无论是否联合免疫抑制药物，绝大多数患者经糖皮质激素治疗后肝功能均有改善[49]。

胰腺炎是SLE罕见且危及生命的严重并发症，有研究报道中国人群发生率为0.92%[50]，而急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）比慢性胰腺炎更为常见。狼疮相关性AP主要出现在SLE患者疾病活动期间，多表现为腹痛（89.1%）、发热（71.7%）、呕吐（43.5%）腹泻（26.1%）和黄疸（15.2%）等。患者多脏器损害明显，平均至少有6个脏器受到损害（包括胰腺），其死亡率为32.6%，感染和血小板减少是 SLE 患者并发胰腺炎预后不良的独立危险因素。胰腺炎的常规治疗包括禁食、胃肠减压、营养支持、生长抑素等。以往认为糖皮质激素及AZA是AP的致病因素之一，但是多项回顾性研究提示单用激素或联合免疫抑制剂治疗可以有效抑制免疫反应，减轻胰腺的血管炎症，从而降低了AP的死亡率（20%vs61%）[51]。因此糖皮质激素的应用非常重要[52]，免疫抑制剂则可以选择CYC或AZA[53]。而在胰腺炎发生前是否有过免疫抑制治疗，并不影响狼疮相关性AP的结局[54]。

5 血小板减少

血小板减少（thrombocytopenia）在狼疮患者中较为常见[55]，轻中度减少一般不需要特殊治疗，但重度血小板减少（即外周血小板计数小于20×109个/L）可导致严重出血，包括胃肠道、阴道甚至颅内出血。狼疮中血小板减少主要是由于血小板破坏增加和（或）产生减少引起，具体又分为免疫介导的血小板减少、巨噬细胞活化综合征、血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）、抗磷脂抗体综合征、骨髓增生异常、脾功能亢进、感染、医源性或药物诱导等诸多原因[56]。

对于免疫介导的血小板减少，通常血小板计数低于30×109个/L时才需要积极的治疗。大剂量糖皮质激素和IVIG起效快，宜在初始阶段使用，并联合应用免疫抑制药物。免疫抑制剂中，CYC、长春新碱和CNI类药物疗效较好，可优先选用，其他药物如MMF、LEF、TG、AZA作为备选[57-58]。此外，利妥昔单抗、脾切除术和间充质干细胞移植[59]对难治性患者有一定疗效，血小板生成素受体激动剂如艾曲波帕也有成功治疗的报道。应避免输注血小板，仅当血小板计数低于10×109个/L、出血倾向明显或拟进行侵袭性手术时考虑使用。

巨噬细胞活化综合征多见于儿童患者[60]，成人中也有报道[61]。疾病特征主要包括高热，骨髓嗜血现象，谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）和铁蛋白的增高等，当患者出现血小板降低和C反应蛋白升高时，往往提示病情严重[61]。除糖皮质激素外，常需要加用免疫抑制药物控制病情，其中依托泊苷、CYC和CNI类药物应用最多，难治性患者也有利妥昔单抗治疗的报道[62]。

TMA为各种原因导致的微血管损伤及微血栓形成，包括血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）[63]、溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）等，主要表现为血栓性微血管病性溶血性贫血、血小板减少，同时神经精神系统、肾脏受累发生率高，有文献提出根据血管性血友病因子裂解蛋白酶（von Willebrand factor-cleaving protease，vWFCP，又称为ADAMTS13）活性、肌酐、LDH及血小板水平能预测TMA发生的概率[64]。治疗与TTP基本相同，以血浆置换、大剂量糖皮质激素和CYC应用最多[65]， ADAMTS13缺乏者对药物的反应更好[66]。对于难治性病例，依库珠单抗可能具有较好的治疗前景。

灾难性抗磷脂抗体综合征（catastrophic antiphospholipid syndrome，CAPS）的特点为抗磷脂抗体阳性伴多发的小血管血栓形成，由于坏死组织释放炎症因子引起全身炎症反应综合征，短期内会进展为多器官功能不全，病死率高。CAPS治疗需进行充分的抗凝，并联合大剂量激素和（或）IVIG、血浆置换，效果不佳的可以加用免疫抑制药物特别是CYC进行治疗[67]。

6 结语

SLE是累及全身多脏器的自身免疫性疾病，以B细胞活化和多种自身抗体产生为特征。狼疮患者一旦出现重要的脏器损害，尤其是中枢神经系统病变、肾功能不全及心肺受累等，死亡风险会明显增高，因而需要进行强而有力的治疗。免疫抑制药物可以维持脏器的长期缓解和临床病情的稳定，减少糖皮质激素的用量，在重症狼疮的治疗中具有重要的地位。但这类药物也是一把双刃剑，在控制脏器损害的同时也带来诸多不良反应，尤其是严重致死性感染的发生。因此，要结合循证医学证据及患者个体情况，针对不同的受累脏器合理选用药物。随着临床研究和新药研发的广泛开展，今后对于重症狼疮患者的治疗将有更多的选择空间。