脑小血管病亚型中脑白质病变和腔隙性脑梗死患者生态学执行功能的特点及影响因素

张业敏，孙中武，周 农

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指病变累及颅内小动脉、微动脉、小静脉、微静脉、毛细血管的缺血性或出血性疾病，主要表现为脑白质病变(white matter lesions,WML)、腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)等，多见于中老年人，早期症状轻微或无明显症状，易被忽视，但其可造成认知障碍、假性球麻痹、情感障碍、头晕、步态不稳及排尿功能障碍等，严重影响患者生活质量[1]。既往研究[2]已证实脑小血管病患者存在执行功能损害，多采用语言流畅性测试、威斯康星分类、连线试验、汉诺塔测验等实验室“操作性”神经心理测验。近年来研究人员日益关注对执行功能生态学维度的研究[3]，执行功能行为评定量表成人版(BRIEF-A)侧重于日常现实生活水平，已在癫痫、精神分裂症、颅脑损伤、注意缺陷多动障碍等多类疾病[4]的研究中应用。目前国内外关于脑小血管病的执行功能研究较多，但未见脑小血管病生态学执行功能的研究报道。该研究拟对脑小血管病患者进行生态学执行功能评估，并探讨其影响因素。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取2016年6月～2017年12月于安徽医科大学附属巢湖医院就诊的脑小血管病亚型中脑白质病变和腔隙性脑梗死患者98例作为脑小血管病组。入组标准：① 年龄45～89(63.41±7.044)岁；② 受教育程度：具有初中及以上文化水平，能够理解问卷内容；③ 诊断符合2015年“中国脑小血管病诊治共识”CSVD标准[5]；④ 头颅MRI表现符合2013年“国际血管病神经影像标准”报告发表的CSVD影像学诊断标准[6]；⑤ 简易精神状态检查量表(mini-mental state examination MMSE)≥25分、广泛性焦虑量表(general anxiety disorder GAD-7)≤5分、患者健康问卷抑郁量表(patient health questionnaire，PHQ-9)≤5分；排除标准：① 中毒性、脱髓鞘疾病、血管炎、代谢性疾病、脑积水、严重颅脑外伤、肿瘤性疾病引起的脑白质病变者；② 严重的心肝肺肾等脏器疾病者；③ 既往有癫痫、睡眠障碍、抑郁焦虑等精神疾病史；④ 既往有卒中史、颅内外动脉重度狭窄史；⑤ 近30 d内服用可能影响认知功能的药物者；⑥ 既往有药物或酒精依赖病史者。对照组：为同期在本院行健康体检颅脑MRI正常者95例。排除标准同脑小血管病组。本研究得到医院伦理委员会批准，所有入选对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1人口统计学和临床数据收集 自编人口统计学资料调查表(包括性别、年龄、受教育年限等)和脑小血管病病情登记表(包括高血压病、糖尿病、冠心病史；吸烟史：每日吸烟至少1支，时间大于6个月；大量饮酒史：平均每日饮白酒100 ml以上，乙醇浓度50%以上，时间大于6个月；血压：患者安静休息10 min后测量值；血液生化指标:采用日立7600全自动生化分析仪检测患者血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸水平。

1.2.2磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)标准[6]MRI是目前检测脑小血管病最重要的工具。MRI检查序列包括：T1加权成像、T2加权成像、轴位弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、液体衰减反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)等，判断标准：① 脑白质病变(WML)：脑白质显示异常信号，病变范围可大小不一，在磁共振T2和T2-FLAIR序列相上表现为高信号，T1序列相上表现为等信号或轻度低信号，这取决于序列参数及病变的严重程度，其内无空腔，与脑脊液信号不同。脑白质病变通常双侧对称，主要位于脑深部和脑室旁白质，一般皮质下灰质或脑干在磁共振的高信号不被认为白质病变。Fazekas et al[7]根据视觉差异将WML分组为Fazekas一级：点状或散片状病灶，单个病灶直径<10 mm，或簇状病灶<20 mm；Fazekas二级：病灶融合，但并未出现桥状连接，单个病灶直径10～19 mm，或簇状病灶直径>20 mm；Fazekas三级：单个或片状融合病灶直径≥20 mm。② 腔隙性脑梗死(LI)：圆形或卵圆形，直径为3～15 mm，分布于皮质下，充满与脑脊液相同的信号，可以由穿支动脉供血区陈旧梗死或者出血液化形成。在T2-FLAIR序列相上显示为中心区域的脑脊液样低信号，周围绕以高信号环。在T2-FLAIR上也可以表现为高信号，但在T1、T2及其他序列相上表现为脑脊液样信号。

所有入组患者均采用本院美国产GE1.5T超导磁共振仪，常规T1、T2、FLAIR及DWI序列相扫描，脑小血管病亚型中脑白质病变与腔隙性脑梗死病灶影像学常常共存，难以绝对区分。故设置：① 脑白质病变组：轻度组(Fazekas一级且腔隙性脑梗死的病灶数目≤5个、中度组(Fazekas二级且腔隙性脑梗死的病灶数目≤5个、重度组(Fazekas三级且腔隙性脑梗死的病灶数目≤5个；② 腔隙性脑梗死组：少病灶组(腔隙性脑梗死的病灶数目≤5个且Fazekas一级)、多病灶组(腔隙性脑梗死的病灶数目>5个且Fazekas一级)。

1.2.3测评工具 ① 执行功能行为评定量表-成人版(BRIEF-A)[8]：该量表含有行为管理指数(BRI)及元认知指数(MI)两个维度。BRI包含抑制、转换、自我监控及感情控制4因子;MI包含计划、组织、工作记忆、任务启动及任务监控5因子。该量表共75个条目，按1～3分三级评分法，并对原始评分进行“低频率事件率”、“负性评价率”以及“不一致率”计算，剔除不合格的问卷，并将合格问卷各因子分、维度分、总分的原始数值按年龄段查表转换成T-Score标准评分。评分越高提示执行功能损害越重，已被证实在我国文化背景下具有良好的效度[9]。② 其他量表。MMSE：包括定向力(10分)、记忆力(3分)、回忆能力(3分)、注意和计算力(5分)、语言能力(9分)5个认知区域组成，总分30分，排除MMSE≤24分病例；PHQ-9抑郁量表，排除PHQ-9≥6分病例；GAD-7焦虑量表，排除GAD-7≥6分病例。

2 结果

2.1 研究对象人口统计学资料的比较脑小血管病与对照组性别构成、年龄、受教育程度、糖尿病史、冠心病史、吸烟史、大量饮酒史、MMSE、PHQ-9评分、GAD-7评分、血清甘油三酯、血清同型半胱氨酸水平差异无统计学意义 (P>0.05)，两组患者的高血压病、血清总胆固醇、血清低密度脂蛋白水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 脑小血管病组和对照组人口统计学资料比较

2.2 脑小血管病组及其亚型与对照组生态学执行功能评分比较脑小血管病组及其亚型BRIEF-A量表中GEC、BRI及其因子、MI及其因子评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 不同程度脑白质病变组的BRIEF-A评分对比不同程度WML患者GEC、BRI及其抑制、感情控制、自我监控因子、MI及其任务启动、工作记忆、任务监控、组织因子评分相比差异均有统计学意义(P<0.05)；WML程度越重，评分越高(P<0.05)，见表3。

2.4 不同病灶数腔隙性脑梗死组的BRIEF-A评分对比LI多病灶组与少病灶组相比GEC、BRI及其转换、自我监控因子、MI及其所属各因子评分差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5 BRIEF-A量表评分与脑小血管病患者各临床特征的多元线性回归分析分别以脑小血管病患者GEC、BRI和MI为因变量，以年龄(年龄≥60岁=2，年龄<60岁=1)、高血压史(有高血压史=2，无高血压史=1)、糖尿病史(有糖尿病史=2，无糖尿病史=1)、吸烟史(有吸烟史=2，无吸烟史=1)、大量饮酒史(有大量饮酒史=2，无大量饮酒史=1)、WML病变严重程度(轻度组=1，中度组=2，重度组=3)、LI病灶数(少病灶组=1，多病灶组=2)、受教育年限、血清总胆固醇、血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白、血清同型半胱氨酸数值临床特征为自变量并赋值，多元逐步回归分析结果显示：① GEC、BRI、MI评分与WML严重程度、年龄呈正相关，② GEC、BRI、MI评分与受教育程度呈负相关性；③ MI评分与LI病灶数、高血压病、血清低密度脂蛋白水平呈正相关性，见表5。

表2 脑小血管病组及其亚型与对照组BRIEF-A评分比较

与对照组比较：*P<0.05

表3 不同程度脑白质病变组的BRIEF-A评分对比

与WML轻度组比较：*P<0.05；与WML中度组比较：#P<0.05

表4 不同病灶数腔隙性脑梗死组的BRIEF-A评分对比

3 讨论

执行功能是个体于社会行为活动过程中，将各种不同的认知进行加工优化整合以及协同操作转换的功能，根本目标是产生有独立性、协调有序性、有目的性的行为。生态学是将执行功能作业工具的研究成果运用到现实生活中的有效程度。Prins et al[10]对832例60～90岁的脑小血管病患者进行平均5.2年随访研究发现其信息处理及执行功能的工作记忆、抑制、自我监控、转换功能等进行性下降，但采用的是MMSE量表、Stroop测试量表、Letter-Digit替换任务量表、语言流畅性测试量表和15-word言语学习测试量表等操作性实验性测试，实验室环境下检测的神经-心理试验所反映的被试的执行功能状态与社会生活中被试的实际水平存有差异，存在着生态效度不足的缺陷。或许与检测的环境、执行功能的区划、替代策略以及病前水平有关。本研究采用侧重于日常现实生活水平的生态学执行功能行为评定量表成人版(BRIEF-A)对脑小血管病患者的执行功能进行评估，结果提示脑小血管病及其亚型中脑白质病变和腔隙性脑梗死患者存在广泛的生态学执行功能损害。

最近，Djabelkhir-Jemmi et al[11]对不同程度WML患者通过24个疗程持续3个月认知训练、认知康复和认知刺激的网络课程干预，并在基线、3个月干预后立即和干预后3个月采用语言流畅性测试、配对关联学习测试、Rey-Osterrieth复杂图形等量表进行执行功能、注意力和处理速度的认知和心理社会评估发现：中～重度WML有更严重的执行功能障碍。本研究也发现：不同程度WML患者GEC、BRI及其抑制、感情控制、自我监控因子、MI及其任务启动、工作记忆、任务监控、组织因子评分相比差异均有统计学意义(P<0.05)，WML程度越重，评分越高(P<0.05)。多元线性回归分析显示：GEC、BRI、MI评分与WML严重程度呈正相关。提示不同程度的WML均存在生态学执行功能的损害；WML程度越重，其生态学执行功能障碍越明显。本研究表明：LI多病灶组与少病灶组相比GEC、BRI及其转换、自我监控因子、MI及其所属各因子评分差异均有统计学意义(P<0.05),表明LI病灶的数目与其生态学执行功能相关。病灶数目越多，执行功能障碍越明显，这与Saczynski et al[12]研究一致。白质被视为在分布式神经网络内提供信息传递，而灰质(皮质区)则提供信息处理，WML或LI，白质纤维完整性损害，引起皮质-皮质或者皮质-皮质下白质纤维环路的受损，包括与执行功能相关的前额叶-皮质下纤维网络环路的损坏，可破坏神经元间、前额叶皮质和皮质下中枢之间的信号递质传递，从而对相关信息记忆以及转换造成影响，最终导致执行功能障碍的发生[13]。广泛的WML以及多病灶性LI，失去的神经细胞越多，脱髓鞘变化、胶质增生越严重，执行功能损害越明显。

表5 BRIEF-A量表评分与脑小血管病患者各临床特征的多元线性回归分析

本研究多元线性回归分析结果还显示：GEC、BRI和MI评分与受教育程度呈负相关性。受教育程度高者，行为认知储备较广，独立性、协调性相对科学，可代偿病变对行为执行及转换的损害，减少执行功能障碍发生风险。本研究发现GEC、BRI和MI评分与年龄呈正相关性。年龄越大，大脑功能储备容量逐渐减少，脑可塑性明显降低，同等程度病变时，老年患者更易发生执行功能障碍。近来国外学者对130名高血压患者(其中91例单纯高血压，39例高血压合并脑小血管病)，随访4年发现其执行能力下降(P<0.001)和信息处理速度下降(P=0.037)[14]。本研究也显示BRIEF量表之MI评分与高血压呈正相关，其可能的机制是长期高血压可引起血管内皮细胞丢失和增生、脑小血管壁基膜层增厚，动静脉管腔狭窄，引起脑组织慢性进行性的局部或弥漫性亚临床缺血，神经细胞脱髓鞘化、少突胶质细胞的破坏、轴索损伤，引起执行功能减退。此外，本研究发现：MI评分与血清低密度脂蛋白水平呈正相关。血清低密度脂蛋白水平升高，可引起脑小动脉粥样硬化，血管壁脂质玻璃样变性、脑实质神经细胞的毒性损害，引发脑小血管深部穿支动脉及微动脉狭窄，细胞缺血性改变，增加执行功能损害[15]。本研究未发现血清同型半胱氨酸水平与脑小血管病的生态学执行功能相关性，这与既往研究[16]不同，考虑可能与地区的不同、饮食习惯差异以及样本量少有关。