依达拉奉与丁苯酞联合治疗大面积脑梗死的疗效和安全性研究Δ

曹莉华，梁静波，宋 洁，常 辉，冯晓莹，侯永志

(1.西宁市第三人民医院临床药学室，青海 西宁 810005； 2.西宁市第三人民医院神经内科，青海 西宁 810005)

脑梗死是中枢神经系统常见疾病，发病率和死亡率均较高[1]。有脑梗死家族史、高龄、糖尿病和动脉粥样硬化是脑梗死发病的主要危险因素[2]。大面积脑梗死是脑梗死中较严重的类型，患者发生脑主干狭窄和闭塞，导致大范围供血区域脑组织梗死，约10%的脑梗死患者为大面积脑梗死。大面积脑梗死多发生于老年患者，>55岁男性或>60岁女性脑梗死发病率明显高于其他年龄人群，该病严重威胁着老年患者的生命安全和生活质量[3-4]。依达拉奉是一种自由基清除剂，在抑制急性脑梗死炎症反应的同时能够保护血-脑脊液屏障免遭破坏。丁苯酞具有促进新生血管生长和抗炎的作用[5-6]。本研究采用前瞻性、随机对照研究，探讨依达拉奉与丁苯酞联合治疗大面积脑梗死的安全性和疗效，旨在为临床用药提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2017年11月至2018年10月西宁市第三人民医院神经内科收治的大面积脑梗死患者106例。纳入标准：年龄18～75岁；脑梗死面积>3 cm2，脑梗死累及两大血管主干供应区，经头颅磁共振成像或CT检查诊断为大面积脑梗死；发病至入院时间<72 h。排除标准：血小板计数低、脑出血、有血液系统疾病或其他系统出血倾向者；格拉斯哥昏迷指数评分≤7分者；心肌梗死、感染性心内膜炎、心房纤颤及心脏瓣疾病者；严重肝、肾、心及肺功能不全者；其他器官存在严重器质性病变者；对本研究药物过敏者；有精神疾病或痴呆者。本研究获得医院伦理委员会批准同意，患者或家属均签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组53例。两组患者年龄、性别及美国国立卫生院卒中神经功能缺损评分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)评分等基线资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline clinical data between two groups

注：1 mm Hg=0.133 kPa

Note：1 mm Hg=0.133 kPa

1.2 方法

两组患者均进行脱水降颅压、调脂、清除氧自由基、稳定斑块和抗血小板聚集等常规对症治疗，疗程7～14 d。在此基础上，对照组患者予以依达拉奉注射液(规格为20 ml：30 mg)30 mg，溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中，静脉滴注，1日2次。观察组患者在对照组治疗基础上加用丁苯酞氯化钠注射液(规格为100 ml：丁苯酞25 mg与氯化钠0.9 g)25 mg(100 ml)，静脉滴注，1日2次。两组患者均连续治疗14 d。

1.3 观察指标

(1)治疗前后血清血管内皮生长因子(VEGF)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平：治疗前与治疗14 d后，抽取患者清晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法检测VEGF、hs-CRP水平。(2)治疗前与治疗1、7及14 d后NIHSS评分、中国卒中量表(Chinese stroke scale，CSS)评分和Barthel指数(barthel index，BI)：采用NIHSS与CSS评价患者神经功能损伤情况。NIHSS评分包括意识水平、视野、上下肢运动、感觉、构音障碍、凝视、面瘫、肢体共济失调、语言与忽视等11项，每项0～9分，总分为各项评分之和，总分越低表示患者神经功能恢复越好。CSS评分包括意识水平、水平凝视、面瘫、言语、手活动、肩活动、下肢活动与步行能力等8项，每项0～9分，总分为各项评分之和，分数越高表示患者病情越重。采用BI评价患者的生活能力，包括进食、洗澡、修饰、穿衣、控制大小便、如厕、床椅转移、平地行走与上下楼梯等10项，总分100分，≤40分为重度依赖，41～60分为中度依赖，61～99分为轻度依赖，100分为无需依赖，分数越高表示患者日常生活能力越好。(3)临床疗效和药品不良反应发生情况。治疗过程中常规监测患者血脂、血糖、血压、凝血常规、肝肾功能、尿常规与心电图，并在必要时复查头颅磁共振成像与CT等；严密监控不良反应。

1.4 疗效评定标准

根据NIHSS评分评估临床疗效。基本痊愈：治疗后，NIHSS评分较治疗前减少>90%～100%；显效：治疗后，NIHSS评分较治疗前减少>45%～90%；有效：治疗后，NIHSS评分较治疗前减少18%～45%；无效：治疗后，NIHSS评分较治疗前减少<18%；恶化：治疗后，NIHSS评分较治疗前增加>18%；死亡：患者死亡。总有效率=(基本痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清VEGF、hs-CRP水平比较

治疗后，观察组患者血清VEGF水平明显高于对照组，hs-CRP水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组患者治疗前后NIHSS评分、CSS评分及BI评分比较

治疗14 d后，观察组患者NIHSS评分、CSS评分明显低于对照组，BI评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后血清VEGF、hs-CRP水平比较Tab 2 Comparison of serum VEGF and hs-CRP between two groups before and after

表3 治疗前后两组患者NIHSS评分、CSS评分及BI评分比较分)Tab 3 Comparison of NIHSS score, CSS score and BI score between two groups before and after treatment

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

Note：vs.before treatment，*P<0.05；vs.control group，#P<0.05

2.3 两组患者临床疗效比较

观察组患者的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)，见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 4 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗前后，两组患者凝血酶原时间、血常规、纤维蛋白原及肝肾功能等指标水平均未发生显著变化。观察组患者发生4例恶心、呕吐，1例皮疹，不良反应发生率为9.4%(5/53)；对照组患者发生2例恶心、呕吐，2例皮疹，不良反应发生率为7.5%(4/53)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(χ2=0.121，P=0.727)。

3 讨论

大面积脑梗死主要指大脑中动脉、颈动脉或大脑皮质支的完全性脑卒中，以进行性对侧注视麻痹、对侧完全肢体偏瘫和单侧感觉障碍为主，患者通常同时出现明显的脑水肿和颅内高压，并可进展为脑疝[7-8]。药物治疗是临床治疗大面积脑梗死的常用方法。溶栓治疗是超早期脑梗死的有效治疗方法，但溶栓治疗时间窗有限，只有在脑梗死发生后3.0～4.5 h内应用才能取得显著效果。但脑梗死通常是急性疾病，溶栓治疗风险较高，其应用受到限制。因此，必须寻找一种治疗时间较长的更有效的治疗方法。

在脑梗死早期，脑梗死区的脑组织因严重缺氧、缺血而发生代谢性酸中毒；细胞内钙集聚过多，产生大量的氧自由基，而氧自由基是脑梗死的主要生理和病理基础[9-10]。患者发生脑梗死后出现缺血再灌注损伤，产生脂溶性自由基、羟基自由基和超氧阴离子型毒性自由基，直接导致细胞内脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤，并可介导缺血级联反应，诱导神经元细胞凋亡和水肿[11]。因此，治疗大面积脑梗死的关键在于改善缺血，抑制和清除氧自由基。

依达拉奉具有较强的羟基自由基、活性氧分子清除能力和抗脂质过氧化作用，能抑制脑水肿和脑组织损伤过程[12]；能有效降低缺血区血管内皮细胞的损伤程度，提高神经元细胞耐缺氧能力，减轻局部脑水肿，减轻脑梗死程度；对迟发性神经元凋亡具有抑制作用，能有效保护患者的神经功能；其血-脑脊液屏障通透率约为60%，静脉注射能有效清除毒性羟基自由基，抑制蛋白质损伤与核酸的不可逆损伤[13]。有研究对40例大面积脑梗死患者给予依达拉奉辅助治疗，并与传统治疗方法进行比较，结果表明，辅助治疗后14、28 d，依达拉奉组患者NIHSS评分显著降低，总有效率为75%，显著高于传统治疗组患者的47.5%，提示依达拉奉对大面积脑梗死具有积极的治疗作用[9]。丁苯酞可以恢复脑部缺血区微动脉管径，改善侧支循环，促进缺氧诱导因子-1、VEGF等血管内皮生长因子表达；能提高一氧化氮水平，改善微血管痉挛，具有神经保护作用；能抑制氧化酶反应系统形成自由基，提高线粒体谷胱甘肽过氧化酶、脑灰质总超氧化物歧化酶和神经元线粒体活性，促进抗自由基发挥作用，避免患者血-脑脊液屏障受到破坏，最终改善患者再灌注损伤和脑缺血情况[14-15]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者血清VEGF水平明显高于对照组，hs-CRP水平明显低于对照组，NIHSS评分、CSS评分明显低于对照组，Barthel指数评分明显高于对照组，总有效率明显高于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.005)；两组患者药品不良反应发生率的差异无统计学意义(P=0.727)。提示丁苯酞能够改善脑微循环、提高缺血部位脑组织流量，有效抑制血栓形成；依达拉奉与丁苯酞联合应用具有协同作用，能够显著提高治疗效果。

综上所述，依达拉奉与丁苯酞联合治疗大面积脑梗死疗效显著，可改善患者神经功能缺损和生活质量，且不良反应少。