谷氨酰胺对胃肠道手术患者术后胰岛素抵抗的影响Δ

刘海霞，蒋 燕，罗 敏

(1.重庆大学附属肿瘤医院医务部，肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室，重庆 400030； 2.重庆大学附属肿瘤医院麻醉科，重庆 400030； 3.重庆大学附属肿瘤医院医务部，重庆 400030)

外科手术及麻醉可使机体产生强烈的应激，导致血糖(BG)水平升高和胰岛素抵抗，削弱机体修复能力，影响患者康复，更为严重的是患者心脏事件的发生概率显著增加。本研究旨在观察N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺对胃肠道手术患者术后胰岛素抵抗及并发症的影响，探讨其可能的机制，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究所纳入患者均经重庆市肿瘤研究所医学伦理委员会审核批准，患者签署知情同意书。选取2015年8月至2016年6月重庆大学附属肿瘤医院收治的择期行胃癌、结直肠癌根治术患者60例，性别不限，年龄35～75岁，体质量指数18.5～25 kg/m2，美国麻醉医师协会分级Ⅰ—Ⅱ级。剔除标准：糖尿病患者；存在免疫代谢性疾病、严重心脑血管疾病、服用激素或特殊药物(如甲状腺素、糖皮质激素及避孕药等)，或术前术后服用过影响BG水平的药物的患者。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

观察组患者分别于术前1 h、术后第1、2日静脉滴注N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液(规格：100 ml∶20 g)，剂量0.4 g/kg，溶于5倍体积的复方氨基酸注射液(20AA)(规格：500 ml∶50 g)。对照组患者给予同体积的复方氨基酸注射液(20AA)(规格同上)，静脉滴注。

1.3 观察指标

分别于麻醉诱导前(T1)、麻醉诱导后(T2)、术毕(T3)、术后第1日(T4)、术后第3日(T5)、术后第7日(T6)空腹条件下，于非输液侧肢体采集静脉血，分别置于促凝血清分离管和肝素抗凝管中，以测定BG、胰岛素(INS)、胰高血糖素(GC)、皮质醇(Cor)、活性氧(ROS)、谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)含量，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和GSH/GSSG。记录手术时间、输液量、术中出血量及视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)，排除术中输血的患者。术后随访，记录患者肺部并发症(肺部感染、呼吸功能不全)、心血管并发症(心律失常、急性心肌梗死及心力衰竭)、感染并发症(切口感染、吻合口瘘、腹膜炎、脓毒血症及尿路感染)和胃肠道功能(首次排气时间、肠梗阻)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者手术时间、输液量、术中出血量及术后VAS评分比较

两组患者平均手术时间、输液量、术中出血量及术后VAS评分的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者手术时间、输液量、术中出血量及术后VAS评分比较Tab 2 Comparison of the operation time, infusion volume, intraoperative blood loss and postoperative VAS score

2.2 两组患者不同时间BG、INS、HOMA-IR、Cor、GC、ROS及GSH/GSSG水平比较

与T1比较，观察组患者BG、INS、ROS水平和HOMA-IR仅在T3时明显升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；而对照组患者在T2—T5均出现明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；T2—T5，观察组患者BG、INS、ROS水平和HOMA-IR明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。T2—T5，两组患者GC、Cor水平均较T1明显升高，但两组的差异无统计学意义(P>0.05)。与T1比较，对照组患者T2—T5时血浆GSH/GSSG明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者血浆GSH/GSSG各时间点的差异均无统计学意义(P>0.05)。T2—T5，观察组患者GSH/GSSG明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者不同时间BG、INS、HOMA-IR、Cor、GC、ROS及GSH/GSSG水平比较Tab 3 Comparison of the levels of BG, INS, HOMA-IR, Cor, GC, ROS and GSH/GSSG between two groups at different

注：与对照组比较，★P<0.05；与T1比较，▲P<0.05

Note: vs. the control group,★P<0.05; vs.T1,▲P<0.05

2.3 两组患者胃肠道功能恢复情况比较

观察组患者首次排气时间为(58.15±13.58) h，明显短于对照组的(69.26±11.42) h，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者术后7 d内无肠梗阻出现。

2.4 两组患者术后并发症发生情况比较

观察组患者切口感染发生率为3.33%(1/30)，明显低于对照组的20.00%(6/30)，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组患者尿路感染发生率为3.33%(1/30)，无患者发生心律失常、肺部感染和吻合口瘘；对照组患者心律失常、肺部感染和吻合口瘘发生率均为3.33%(1/30)，尿路感染发生率为10.00%(3/30)；两组患者上述并发症发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者无急性心肌梗死、心力衰竭、呼吸功能不全、腹膜炎及脓毒血症出现。

3 讨论

手术应激过度兴奋交感神经，糖皮质激素大量释放，可在短时间内诱发胰岛素抵抗[1-2]。通常麻醉诱导即可诱发胰岛素抵抗，术后24 h内达到高峰，并在2～5 d内恢复[3]。本研究分别于手术当日、术后第1日和第2日静脉滴注N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺0.4 g/(kg·d)，该剂量和方法被大量临床研究证实是安全的，不会增加血中谷氨酸的神经毒性。本研究发现，麻醉诱导后，两组患者GC和Cor水平均明显升高，但观察组患者HOMA-IR的升高程度和持续时间均较对照组明显降低。提示麻醉应激即可引起高血糖和高胰岛素血症，静脉给予谷氨酰胺并不能抑制麻醉应激所致激素水平的变化，但会降低患者胰岛素抵抗的程度和持续时间，这与Cui等[4]的报道一致。Ghada等[5]的研究结果显示，术前单次滴注谷氨酰胺可减轻术后早期胰岛素抵抗及BG水平。van Stijn等[6]也发现术前口服富含谷氨酰胺的营养混合液，虽不能预防胰岛素抵抗的发生，但可在一定程度上减轻直肠癌患者术后胰岛素抵抗水平。动物实验结果显示，用含有谷氨酰胺的高脂饮食喂养肥胖小鼠，可使其BG水平正常，且改善因肢体缺血诱发的胰岛素抵抗[7]。

创伤性炎症反应及应激均会使ROS大量生成。机体ROS产生过多和(或)清除不足，导致组织细胞氧化损伤的病理过程，被称为氧化应激[8]。高血糖症及高胰岛素血症均能触发氧化应激。目前广泛认为诱发胰岛素抵抗的重要因素是ROS水平升高所致机体葡萄糖利用障碍[9]。这提示提高机体抗氧化能力改善胰岛素抵抗的可能性[10]。谷氨酰胺是机体合成GSH的前体之一，而GSH可清除ROS，防止氧化损伤。本研究结果显示，对照组患者ROS含量从麻醉诱导后就开始升高，而观察组患者ROS含量仅在术毕时升高，且升高程度明显低于对照组。提示氧化应激从麻醉诱导就开始产生，而静脉滴注谷氨酰胺可以显著降低ROS水平。

GSH/GSSG被认为是细胞中主要的氧化还原缓冲对，可反映机体氧化还原态。本研究结果显示，对照组患者GSH/GSSG在术毕时开始下降，而观察组患者GSH/GSSG与术前比较无明显变化。这提示在胃肠道手术应激下，GSH被大量消耗，而额外补充谷氨酰胺可以增加血浆GSH含量，清除过量生成的ROS，维持GSH/GSSG比值稳定。也有研究结果发现，谷氨酰胺可减少脂质蓄积，减少GSH的消耗，促进机体维持正常的氧化还原态[11]。Barros等[12]发现，谷氨酰胺可以减轻肝脏缺血再灌注的氧化应激。

目前认为，胰岛素抵抗，手术对蛋白质合成、免疫应答、肠黏膜通透性、器官功能及其他内环境稳态和代谢平衡的影响都是术后并发症发生的重要病理因素[13]。Kang等[14]的Meta分析结果显示，谷氨酰胺可以改善胃肠道恶性肿瘤患者免疫功能，减少感染性并发症。结直肠癌围术期应用谷氨酰胺治疗，可显著降低患者术后感染率，有效改善患者的胃肠道功能、炎症反应及胰岛素抵抗，从而促进患者术后恢复[15]。还有研究结果发现，有糖尿病史或初诊糖尿病患者肝移植术后静脉滴注谷氨酰胺可减少INS需求量，降低高血糖和感染并发症发生率[16]。本研究结果显示，围术期静脉滴注谷氨酰胺可促进胃肠道手术患者术后胃肠功能恢复，降低切口感染发生率，未发现两组患者其他心肺并发症、感染并发症及肠梗阻发生率有明显差异，可能与本研究样本量和观察时间有关。

综上所述，围术期静脉滴注N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可降低胃肠道手术患者术后胰岛素抵抗的程度和持续时间，降低并发症发生率，促进患者恢复。推测改善围术期胰岛素抵抗可能是降低术后并发症、促进患者恢复的原因之一。