肝癌介入治疗后急性肝功能恶化风险的无创检查研究

杨银山 黄明 宋飞 吴起杰

对不能手术切除的肝癌患者，肝动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial embolization，TACE)为关键治疗方案，但有资料显示，其远期疗效仍欠佳，多因TACE对患者肝功能会造成可逆性损伤，甚至短期内出现急性死亡，即诱发急性肝功能恶化(Acute liver function deterioration，ALFD)[1]。有研究表明，术前肝功能虽被认为是TACE术后ALFD的独立危险因素，但术前肝功能Child-Pugh A、B级者行TACE治疗，部分患者术后仍会出现ALFD；考虑到肝脏纤维化程度与肝脏储备功能有关，而基于4项因素的肝纤维化指数模型(Fibrosis index based on the 4 factors，Fib-4)、天门冬氨酸氨基转移酶与血小板计数模型(Aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)属肝纤维化无创诊断模型，与肝功能存在相关性[2]。因此，本研究主要纳入168例接受TACE治疗的肝癌患者，旨在进一步明确APRI、FIB-4两种模型与TACE术后ALFD的关系，报道如下。

资料与方法

一、 一般资料

纳入2016年11月至2018年11月于我院收治的行TACE治疗的168例肝癌患者为对象，获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：(1)参考《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[3]，均行TACE，无手术禁忌证；(2)肝功能Child-Pugh分级A～B级；(3)年龄≥18岁；(4)知情同意。排除标准：(1)伴严重心、肺、肾等原发性疾病；(2)Child-Pugh分级为C级；(3)合并艾滋病、糖尿病或伴其他部位恶性肿瘤者；(4)胆管细胞癌、转移癌。168例患者中，男148例，女20例，年龄18～84岁(54.78±11.62)。按照TACE术后是否存在ALFD风险，将其分为观察组(伴ALFD风险，31例)和对照组(不伴ALFD风险，137例)。于TACE术后2周内出现以下情况均纳入观察组：(1)伴肝性脑病出现，或任意一次凝血时间较术前延长3 s及以上，或任意一次血氨水平较正常范围高；(2)与术前相比，Child-Pugh评分上升≥2分；(3)与术前相比，腹水加重，或新出现腹水；(4)总胆红素≥51 μmol/L，与术前相比，升高34.2 μmol/L及以上。

二、 方法

(一) 手术方法 两组患者均行TACE术。术前完善常规检查，取平卧位，基于患者局麻下利用改良Seldinger＇s穿刺技术经皮股动脉穿刺插管，置入动脉导管并送至肝总动脉，行诊断性造影。待明确肝癌数目、位置及供血情后，经导管超选择至瘤灶直接供血动脉，予以灌注化疗。灌注化疗方案：多柔比星(石药集团欧意药业)30 mg+氟尿嘧啶(吉林省通化振国药业)750 mg+奥沙利铂(湖北一半天制药，国药准字H20143170)150 mg。待灌注化疗结束后，使用多柔比星10 mg、奥沙利铂50 mg、碘化油(国药集团武汉中联四药药业)5 mL、碘海醇(宁波天衡药业)3 mL混合的乳化液，行栓塞处理。碘化油、碘海醇及化疗药的量按患者肝功能、肿瘤负荷及血供情况进行适当调整，未达完全栓塞者采用明胶海绵颗粒栓塞剂行栓塞封闭。

(二)实验室指标检测 于TACE术前3 d，采集血液标本，以全自动生化分析仪(Olympus AU400型，美国Olympus公司)及配套试剂，行白蛋白(Albumin，Alb)、总胆红素(Total bilirubin，TBil)、谷丙转氨酶(Glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransaminase，AST)检测。以全自动血细胞分析仪(CoulterJT-IR型，美国Coulter公司)及配套试剂，检测血小板计数(Platelet，PLT)。

(三)FIB-4、APRI[4]公式如下：FIB-4=[年龄(岁)AST(U/L)]/PLT(109/L)[ALT(U/L)1/2]；APRI=[(AST(U/L)/AST正常值上限(U/L)100/PLT(109/L)。

三、观察指标

统计两组性别、年龄、局部治疗史、肝癌切除术史等一般资料，分析术前Child-Pugh评分及Alb、ALT、TBil、AST、PLT、FIB-4、APRI，并以ROC曲线分析术前Child-Pugh评分、FIB-4、APRI对TACE术后ALFD的预测价值。

四、统计学方法

结 果

一、 两组临床一般资料比较

观察组一般资料较对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、两组术前实验室指标比较

观察组术前Alb、PLT、Child-Pugh评分显著低于对照组(P<0.05)，TBil、AST、FIB-4、APRI显著高于对照组(P<0.05)，ALT较对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

三、术前Child-Pugh评分、FIB-4、APRI对TACE术后ALFD的预测价值

术前Child-Pugh评分、FIB-4、APRI对肝癌患者TACE术后ALFD均有一定预测价值，曲线下面积分别为0.932、0.948、0.875，见表3，ROC曲线图见图1～图3。

表1 两组患者一般资料比较[(±s)，n(%)]

注：*取校正检验卡方值

表2 两组术前实验室指标比较(±s)

表3 术前Child-Pugh评分、FIB-4、APRI对TACE术后ALFD的预测价值分析

图1 Child-Pugh评分预测ALFD的ROC曲线

图2 FIB-4预测ALFD的ROC曲线

图3 APRI预测ALFD的ROC曲线

讨 论

大部分肝癌患者发现病变后因双叶病变、肝脏功能不良、病变邻近重要血管、病灶过大、肝外转移等原因导致不能手术切除，故针对术后复发者或无法接受手术者，TACE仍属重要手段。TACE能阻断肿瘤血供，通过释放抗癌药物，使瘤体因缺血坏死而逐渐缩小，抑制肿瘤生长，并可控制肿瘤所致出血，缓解肿瘤所致顽固性疼痛，延长患者生存期。但TACE会引起非癌肝实质损害，造成急性肝功能损害，导致肝脏储备功能下降，再加上大部分肝癌患者本身伴肝硬化，故最终会诱发ALFD。因此，早期评估并预防TACE术后ALFD风险尤为重要。

术前肝功能属ALFD发生的独立危险因素，临床上往往以Child-Pugh评分为肝癌患者肝功能评估标准。但王梅等[5]报道肝功能Child-Pugh B级者TACE术后肝功能损害发生率较高，不宜行TACE术。近几年，有研究表明，肝脏纤维化程度与肝脏功能定量测定试验结果有关，随着肝纤维化程度的逐渐加重，肝功能损伤风险越大[6]。考虑到TACE术前常规检查项目并不包括此类试验，而肝癌往往基于各种慢性肝脏疾病(伴肝脏纤维化)基础上发生，故笔者推测，无创肝脏纤维化程度评估模型可用于预测患者TACE术后ALFD风险。

本研究发现，观察组术前TBil、AST、FIB-4、APRI较对照组高，Alb、PLT、Child-Pugh评分较对照组低，证实肝癌患者TACE术前已存在肝功能损害，可能合并不同程度的肝纤维化及肝硬化。其中，FIB-4、APRI均属血清学数学模型，与肝功能具有相关性，诊断肝纤维化特异度、灵敏度均相对较高，对判别有无肝纤维化有较可靠的预测价值。有报道称二者能较好的用于慢性乙型肝炎病毒感染患者早期肝纤维化水平预测，在F0、F1和F2～F4各期均具有良好的特异性及敏感性[7]。既往报道称临床上往往沿用FIB-4(1.45、3.25)、APRI(0.5、1.5)这四个界值预测肝脏纤维化[8-9]。本研究中，纳入168例接受TACE治疗的肝癌患者，多以慢性乙型病毒性肝炎为基础疾病，经ROC曲线处理，结果显示FIB-4、APRI预测肝癌患者TACE术后ALFD的最佳截断值分别为3.100、1.125，低于上述报道的界值，提示患者肝脏出现显著纤维化改变前，肝脏储备功能已严重受损，无法耐受TACE术。笔者认为，肝癌患者术前FIB-4<3.100或APRI<1.125时，预示TACE术后ALFD发生风险较小，且TACE术后可能发生ALFD的损害风险相对低于自TACE中受到的长期获益，可行TACE。但需要注意的是，FIB-4、APRI均选取临床上常用生化指标，易受各种影响肝功能及血常规的疾病的影响，疾病急性期无法准确反映患者肝脏纤维化情况。

综上，FIB-4、APRI属无创性诊断方法，对肝癌介入治疗后ALFD风险具有重要的预测价值，临床上应引起足够重视。但由于本研究中样本量偏小，可能存在抽样误差；另外，针对TACE术后ALFD发生风险不明确的Child-Pugh B级肝癌患者，FIB-4、APRI可能属潜在分层风险评估手段，而本研究中由于样本量偏小，未行分层分析，有待今后深入调查研究。