逄晓雷 纪民 段煜 孙亭山 赵旭
原发性肝癌(primarylivercancer,PLC,简称肝癌)是常见的消化道肿瘤之一,在中国的发病率极高,其发病率占全球约55%[1]。对于肝癌的治疗首选外科手术,但因临床症状出现晚,发现时多为中、晚期,已经错过手术机会,介入治疗成为主要替代治疗方式。而介入治疗中尤以介入化疗栓塞术成为优选,有学者认为肝动脉灌注化疗增加了肿瘤区域化疗药物浓度及携带化疗药物的碘油可对瘤体起到持续杀灭作用[2-3]。从近期疗效来说,TACE的缩瘤效果明显,但因残留肿瘤会分泌肿瘤血管生长因子诱发肿瘤局部复发及远处转移,因此探索有效的化疗药物非常必要。
一、研究对象
随机选取大连市第六人民医院2014年1月至2017年6月不可切除的原发性中晚期肝癌接受肝动脉灌注化疗病例254例。其中雷替曲塞组98例,5-FU组156例。以上病例影像学诊断明确,均有B超、CT/MRI检查支持。其中甲胎蛋白(AFP)阴性者72例,AFP<400 μg/L者120例,AFP>400 μg/L者62例。254例病例均行介入下肝动脉灌注化疗(TAI)并行肝动脉栓塞术(TAE),研究组为雷替曲塞联合吡柔比星治疗方案。对照组为5-FU联合吡柔比星治疗方案。每4周为1个治疗周期,共进行2~6周期。研究前比较两组患者年龄、性别、肿瘤大小及肝脏功能差异无统计学意义(P均>0.05)。
二、入选标准
(1)无任何抗肿瘤治疗史;(2)影像诊断支持原发性肝癌;(3)预计生存期大于3个月;(4)KPS评分大于70分;(5)每份病例均量化指标(影像提示肿瘤大小;化验提示治疗前后肝功能及AFP等血液分析) (6)无严重并发症;(7)排查黄疸病例;(8)肝功仅限Child A或B级。
三、操作方法及步骤
(一)研究组采用Seldinger技术经右股动脉穿刺置管,选择性至肠系膜上动脉行延时造影,观察门静脉有无狭窄、阻塞及栓子,决定能否行肝动脉灌注化疗及栓塞治疗。超选择插管至肿瘤供血动脉及分支处造影,再次确认肿瘤大小、位置、数目,依据着色程度选择供血动脉缓慢注药,并对有着色区肿瘤进行碘油栓塞,观察沉积程度。用药剂量为:雷替曲塞3 mg/m2、吡柔比星7~20 mg/m2。
(二)对照组方法同上,用药剂量为: 5-FU 500 mg/m2;吡柔比星7~20 mg/m2。
(三)所有病例术后4周复查CT,观察肿瘤变化决定是否需继续行续贯治疗。研究组共计治疗372次,对照组为547次,平均每位患者需行约3.1次治疗。
四、治疗评价
依据mRECIST评价标准,按完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)评价治疗效果。术后按时复查CT,观察肿瘤变化、有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、疾病进展时间及1、2年生存率,RR = CR + PR,DCR = CR + PR + SD。观察两组治疗效果及对肝功能的影响。
五、统计方法
应用SPSS 18软件进行统计分析:计数资料用率表示,组间采用χ2检验;计量资料采用t检验,以P<0.05有统计学意义。
一、 临床疗效
研究组RR是51%, DCR是 86%较对照组RR 23.08%, DCR 61.54%有优势,差异有统计学意义(P<0.05) ( 表 1) 。研究组的中位疾病进展时间为 13.6个月,对照组为8.1 个月,差异有统计学意义(t=5.316,P=0.00)。研究组的 1、2年生存率分别为86.3%、61.2%; 较对照组的64.70%、38.1%,差异有统计学意义 (χ2值分别为4.346、4.053,P值分别为0.037、0.041)。
二、肝功能评价 两组治疗后及治疗后1月的AFP、 白蛋白、ALT、谷草转氨酶、胆红素、胆碱酯酶水平的比较,差异有统计学意义 (P值均<0.05) ( 表2)
雷替曲塞是一种通过抑制特异性胸腺苷酸合成酶(TS)达到抗癌目的的TS抑制剂[4],因其半衰期较长(约120 d),抗肿瘤效果效果更稳定、持久[5]。与同属TS抑制剂的氟尿嘧啶(5-Fu)无交叉耐药性,且抗肿瘤更具优势,有效血药浓度更长,心脏毒性及不良反应更小[6]。已成为5-FU耐药、心脏射血功能降低患者的替代药物。更有国内外研究证实[7],雷替曲塞单药治疗恶性肿瘤在毒性小、活性高、不良反应小方面较氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(5-FU/LV)更具优势,在使用上更被临床医患所接受。而针对肝癌治疗方面经动脉灌注雷替曲塞治疗原发性肝癌及转移性肝癌国内外均有报道,结果显示,经动脉灌注雷替曲塞是安全且有效的,术后不良反应小[8-10]。
本研究结果显示雷替曲塞联合吡柔比星组较5-FU联合吡柔比星组在RR、DCR治疗评价上均有优势,差异有统计学意义(P值均<0.05); 研究组的中位疾病进展时间和1、2年生存率较对照组也有优势,差异有统计学意义(P均<0.05);治疗后1月复查结果,研究组的AFP、白蛋白、转氨酶、胆红素指标下降程度均较对照组有优势,差异均有统计学意义(P均<0.05);治疗后肿瘤标志物数值明显下降,肝功能好转,表明抗肿瘤治疗有效。但两组胆碱酯酶的结果差异无统计学意义(P均>0.05),原因可能与患者多数有慢性肝病基础,肝储备能量本身易受多因素影响,有待于多因素分析进一步验证。
综上数据得出:对于中、晚期肝癌,肝动脉灌注化疗栓塞治疗,雷替曲塞研究组较5-Fu组更具优势,值得在临床上推广应用。对原发性肝癌的治疗效果、疾病进展及生存率有显著优势,同时对维持稳定肝功能,提高生存质量是理想的可选药物。
表1 两组治疗方案临床疗效的比较[例(%)]
注:与对照组比较,χ2值分别为7.164、7.975,P值分别为P<0.0073、P<0.0046
表2 两组治疗方案化疗栓塞术后1月AFP、白蛋白、ALT、AST、TBil及CHE下降情况比较[例(%)]