表柔比星联合紫杉醇新辅助化疗治疗乳腺癌保乳术患者的疗效及安全性

朱月梅，王国如，张沂，陈国锋

（南京医科大学附属淮安第一医院 1.药学部 2.普通外科，江苏 淮安 223300）

乳腺癌是威胁女性健康的最主要的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率与病死率增长迅速，且趋于年轻化，防控形势十分严峻[1]。目前手术切除仍是首选的治疗方法。随着医疗技术的发展及患者对术后生活质量要求的提高，越来越多的患者选择保乳术，以提高术后美观程度[2]。新辅助化疗是指通过化疗使肿瘤缩小且易于切除，尤其对一些不可切除的患者，化疗后变为可切除[3-4]。随着临床的广泛应用和研究的深入，新辅助化疗的用途也有了更多的内涵，如对肿块较大的可手术乳腺癌，通过化疗使肿瘤缩小，降低临床分期，使更多的患者得到保乳治疗的机会。蒽环类药物如表柔比星（EPI）或吡柔比星（THP）是新辅助化疗的标准用药，能明显改善乳腺癌患者的无病生存期和总生存期[5-6]。蒽环类联合紫杉醇类药物是治疗复发转移性乳腺癌的一线化疗方案。本研究通过应用表柔比星+紫杉醇（E+T）3周化疗方案，观察其在乳腺癌保乳术前新辅助化疗中的疗效及安全性，以期可为乳腺癌术前化疗方案的选择提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月—2018年1月我院收治的IIa～IIIa期原发性乳腺癌患者107例，均为女性，肿瘤直径（3.34±0.75）cm，均于术前新辅助化疗后接受保乳术治疗；所有患者均给予3周E+T化疗方案。纳入标准：⑴经组织病理学诊断，确诊为原发性乳腺癌，并行免疫组化检查；⑵美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分≤1分；⑶预计生存期≥3个月；⑷均完成术前4个或6个周期化疗；⑸知情同意并签署知情同意书[7]。排除标准：⑴既往接受过放化疗；⑵严重的心肝肾等重要脏器功能障碍；⑶对研究所使用药物过敏者；⑷妊娠或哺乳期患者[8]。患者化疗前均检测空芯针穿刺标本雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、Ki-67、p53及Bcl-2表达情况。患者一般资料及化疗前临床病理特征见表1。

1.2 治疗方案

所有患者均于化疗前接受腋窝淋巴结（axillary lymph node，ALN）穿刺。ALN穿刺具体步骤如下：常规消毒穿刺部位皮肤；固定淋巴结，持针迅速刺入淋巴结；回抽空注射器，以保持适当的负压；在病变组织内移动针尖，向不同方向穿刺数针，以便尽量多吸取组织，持续吸引约30 s；放松针芯，解除负压，拔针；用纱布垫压迫穿刺部位；推动针芯排出针头内的标本，制成涂片后送检[9]。所有患者均于术前接受3周E+T化疗方案。注射用盐酸表柔比星（山东新时代药业有限公司，国药准字：H20123260）75 mg/m2，第1、2天，静脉注射；注射用紫杉醇（南京绿叶制药有限公司，国药准字：20030357）175 mg/m2，第3天，静脉注射。化疗同时给予止吐、保肝等辅助治疗。每两个周期后评估化疗效果，有效者继续化疗至4个或6个周期。发生IV度化疗毒副反应时，用药剂量减少10%。化疗结束后所有患者均接受保乳术治疗。患者取仰卧位，根据肿瘤大小及位置选择切口，全麻，根据化疗前影像资料确定手术范围，沿肿瘤周边1 cm的正常组织分离乳腺组织，去除部分皮肤，带瘤组织用丝线固定。将带瘤组织完整切除，对乳头乳晕复合体下方的乳腺组织进行拉拢缝合，以矫正乳头位置，可吸收线缝合皮下组织，Prolene线缝合皮内。

表1 患者一般资料及化疗前临床病理特征Table1 General data and clinicopathologic features of the patients before chemotherapy

1.3 观察指标及疗效评估

主要疗效评价指标为病理性完全缓解（pathological complete response，pCR）率，次要评价治疗为临床有效率。pCR为切除的手术标本中无浸润及非浸润性肿瘤细胞存在。临床及病理疗效评价参考国际抗癌联盟制定的实体瘤通用疗效评定标准，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）及进展（progressive disease，PD）。以CR+PR计算有效率[10]。评价化疗后ALN转阴率。

1.4 毒副反应评估

参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）化疗毒副作用分级对毒副反应情况进行评估。

1.5 随访

所有患者均接受门诊或电话随访，每6个月评价1次。详细记录复发或转移情况。随访截止至2019年1月或失访。

1.6 统计学处理

统计学软件为SPSS 23.0软件包，计数资料采用率（%）表示，使用χ2检验或Fisher确切概率法分析ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2与pCR之间的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床及病理疗效

5例IIIa期乳腺癌患者经过4个或6个周期的化疗后，成功降期为IIb期；所有患者均于化疗后12～16 d行乳腺癌保乳术治疗。临床有效率为89.72%。有19例患者乳腺癌原发灶未见浸润性癌残留，乳腺原发灶的pCR率为17.76%（表2）。化疗前84例ALN穿刺证实ALN转移的患者均接受ALN清扫，术后46例显示ALN无癌转移，淋巴结转阴率为54.76%。

表2 临床及病理疗效Table2 Clinical and pathological outcomes

2.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 与pCR的关系

亚组分析结果显示，不同ER、PR、Ki-67、p 53表达状态患者间p C R率有统计学差异（均P＜0.05），而不同HER-2、Bcl-2表达状态患者pCR率间无统计学差异（均P＞0.05）（表3）。

2.3 毒性反应

所有患者均可评估毒性反应。血液学毒性反应方面，主要表现为白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板降低及血红蛋白减少，其中发生IV度白细胞减少5例，IV度中性粒细胞减少5例。化疗后每周查血常规1～2次，严重时隔日查1次。出现II～IV度骨髓抑制时连续使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）直至血常规回升至正常值以上，可以使患者安全渡过中性粒细胞最低点，使化疗按计划如期进行，注意使用G-CSF在化疗后24～72 h开始使用。非血液学毒性反应中，主要包括胃肠道反应、肝功能异常及脱发等，无IV度毒性反应出现。对于胃肠道反应较重患者，可于化疗药前20～30 min静脉注射5-羟色胺受体拮抗剂（恩丹西酮、格雷司琼、托烷司琼）等。外周毒性反应主要表现在疼痛、心脏节律异常及心功能异常，但程度均较轻（表4）。

表3 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2与pCR的关系[n（%）]Table3 The relations of ER,PR,HER-2,Ki-67,p53 and Bcl-2 with pCR [n (%)]

表4 毒性反应发生情况（n）Table4 Incidence of toxic reactions (n)

2.4 随访情况

共随访12～60个月，失访21例。复发转移19例，死亡6例，有2例出现对侧乳腺癌；术后恢复情况均较好，无患肢活动明显受限者。

3 讨 论

乳腺癌已成为最常见的女性恶性肿瘤，且近年来其发病率呈升高趋势[11-12]。乳腺癌预后较差，治疗以局部和系统性综合治疗为主。保乳手术是乳腺癌治疗的新趋势，在欧美等发达国家，早期乳腺癌（I期、II期）患者接受保乳手术的比例高达50%～70%[13]，其手术原则是在确保病灶被完全切除的基础上保持乳房的美容效果[14]。保乳术治疗主要适用于I期、II期的早期乳腺癌患者及III期患者（炎性乳腺癌除外）经术前化疗等治疗降期后达到保乳手术标准者[15-16]。本研究中5例IIIa期乳腺癌患者经过4个或6个周期的术前化疗后，降期为IIb期，并成功接受了保乳术治疗。

新辅助化疗是指术前或放疗前对非转移性肿瘤进行的全身性、系统性的化学药物治疗，目前已被广泛用于乳腺癌的治疗中，且得到广泛认可[17]。蒽环类及紫杉醇是治疗乳腺癌的疗效最高的药物，两药合用的益处已得到循证医学的支持，可提高乳腺癌新辅助化疗的有效率和保乳手术成功率[18-19]。本研究选取107例IIa～IIIa期原发性乳腺癌患者，均接受术前3周E+T化疗方案，后给予保乳术治疗，旨在观察表柔比星联合紫杉醇新辅助化疗方案治疗乳腺癌保乳术患者的疗效及安全性。

3.1 临床及病理疗效

本组化疗前有腋窝淋巴结转移的84例患者中，术后46例患者ALN无癌转移，ALN淋巴结转阴率为54.76%。所有患者均完成了4个或6个周期的3周E+T化疗方案。结果显示，临床有效率为89.72%。19例患者获得pCR，pCR率为17.76%。孙冰等[20]研究显示，蒽环类联合紫杉醇新辅助化疗方案的pCR率为16.80%，与本研究结果一致。治疗后获得pCR的乳腺癌患者，其无病生存期及总生存期均较非pCR者显著延长，3周E+T化疗方案可显著提高乳腺癌患者的pCR率，使患者生存获益。

3.2 ER、PR、HER-2、Ki-67、p53、Bcl-2 与pCR的关系

有研究[21]显示，乳腺癌术前化疗中，ER/PR阴性患者的pCR率均高于阳性患者，本研究中，ER阴性的pCR率为22.00%，高于ER阳性的14.81%（P＜0.05），化疗前ER阴性者pCR率更高，表明ER阴性的乳腺癌患者对新辅助化疗具有更好的反应性，可获得更高的pCR率。本研究PR阴性患者的pCR率为20.00%，高于PR阳性的14.29%，可能与PR阴性乳腺癌发展快、分化差，且增殖能力较强，对新辅助化疗敏感性好有关。Ki-67表达水平可反映乳腺癌肿瘤细胞的增殖情况。Sullivan等[22]研究显示，化疗后Ki-67表达降低可提高乳腺癌患者生存率。本研究中，化疗前Ki-67阳性患者的pCR为21.54%，明显高于阴性患者的11.90%。结果进一步表明，化疗前高表达Ki-67的乳腺癌肿瘤细胞对化疗敏感性高[23]。周晓芳等[24]研究表明，ER、PR表达阴性的乳腺癌患者Ki-67表达明显增加，提示肿瘤细胞增殖能力较强，而新辅助化疗可下调Ki-67的表达，降低肿瘤细胞的增殖活性，与本研究结果一致。有研究[25]显示，HER-2是乳腺癌患者预后的独立预测因子，HER-2阳性患者对新辅助化疗反应性好，可以获得更好的pCR率。本研究中，HER-2阳性患者的pCR率为17.65%，阴性患者为17.81%，无明显差异（P＞0.05），未能显示出HER-2与新辅助化疗疗效的关系。本研究术前HER-2阳性患者行新辅助化疗同时未行赫赛汀治疗，这可能是导致HER-2阳性/阴性患者pCR率无明显差异的原因。这提示赫赛汀联合新辅助化疗可有效抑制HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖活力，改善患者预后[26]。p53作为多功能转录调节因子，其表达水平在肿瘤细胞的化疗敏感性中发挥重要作用。p53高表达乳腺癌患者，对化疗反应性较好。本研究p53阳性患者的pCR率为21.57%，明显高于阴性患者的14.29%，与Bao等[27]及李志华等[28]研究结果一致。Bcl-2为凋亡抑制因子，在乳腺癌中其阳性表达率为40%～80%，本研究中Bcl-2阳性表达率为69.16%（74/107）。Bcl-2与肿瘤化疗敏感性的关系尚未明确。Chen等[29]研究表明，Bcl-2为乳腺癌患者新辅助化疗pCR率的独立影响因素，治疗前阴性患者的pCR率愈高。而张颖超等[30]研究却未发现Bcl-2表达与新辅助化疗后pCR率的关系。本研究中Bcl-2阳性患者的pCR率为17.57%，而阴性患者为18.18%，两者无统计学差异（P＞0.05）。Bcl-2在乳腺癌新辅助化疗中的预测价值尚需大规模的临床研究进行验证。

3.3 毒副反应

本研究中，E+T新辅助化疗方案的主要毒副反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应及脱发等等。其中骨髓抑制较为严重，所有患者均需应用粒细胞集落刺激因子进行治疗后缓解，未出现严重的神经系统毒性和心脏毒性。结果显示，表柔比星联合紫杉醇的新辅助化疗方案毒副反应可耐受[31-32]。

3.4 随访情况

所有患者均随访至2019年1月或失访，共随访12～60个月，失访21例。复发转移19例，死亡6例，有2例对侧发生乳腺癌；术后患者恢复情况均较好，无患肢活动明显受限者。可见，表柔比星联合紫杉醇新辅助化疗方案治疗乳腺癌保乳术患者预后情况良好，但长期生存情况仍需进一步观察[33]。

综上所述，表柔比星联合紫杉醇新辅助化疗方案治疗乳腺癌保乳术患者可获得较高的pCR率，毒副反应可耐受。ER、PR、Ki-67、p53与pCR率关系密切，临床实践中可注重这几种标志物的检测，以辅助预测新辅助化疗的效果。