苦荞调控糖脂代谢作用及其生物学机制研究进展

肖 杰，王 曦，侯 粲，牛兴和,3，董志忠,3，应 剑,*

（1.中粮营养健康研究院，北京 102209；2.营养健康与食品安全北京市重点实验室，北京 102209；3. 江苏省现代粮食流通与安全协同创新中心，江苏 南京 210023）

随着经济的发展和人民生活方式的改变，以肥胖、高脂血症、2型糖尿病为代表的糖脂代谢异常性疾病的发生率呈逐年升高的趋势。在我国，有1.1亿糖尿病患者，其中95%以上为2型糖尿病患者[1]。而我国成年男性总胆固醇（total cholesterol，TC）浓度不低于6.22 mmol/L、甘油三酯（triglyceride，TG）浓度不低于2.26 mmol/L的患病率分别为3.4%和13.8%，成年女性TC浓度不低于6.22 mmol/L、TG浓度不低于2.26 mmol/L患病率分别为3.2%和8.6%[2]。糖脂代谢异常性疾病的发生率快速增长，造成了沉重的社会经济及医疗卫生压力。应对措施之一，是将疾病控制的关键点前移，通过饮食和生活方式干预降低疾病风险。

糖代谢异常与脂代谢异常关联紧密，常并行发生，宜并行干预。脂类代谢异常可导致糖代谢异常，促进2型糖尿病的发生[3]。2型糖尿病也常常伴有脂代谢异常，单一控制血糖并不能有效消除糖尿病患者发生心血管并发症的风险；因此，在控制血糖的同时，也要进行控脂治疗[4]。近年来，对天然植物中所含有的多种生物活性成分改善肥胖、高血脂症以及2型糖尿病的作用及机制多有报道。杂粮被认为是一类有助于降脂减肥、控制血糖的健康食物。我国常见杂粮包括：燕麦、小米、荞麦等。杂粮既含有丰富的蛋白质、膳食纤维、维生素等多种营养素，也含有葡聚糖、多酚类化合物等植物性功能成分，具有改善糖脂代谢健康的潜力[5-6]。

苦荞（Fagopyrum tataricum(L) Gaertn.），学名鞑靼荞麦，为一年生草本植物，分布于亚洲、欧洲及美洲，在我国具有悠久的栽培历史，目前东北、华北、西北等地区均有种植。苦荞作为五谷之一，最早记载于公元前5世纪的《神农书》。传统医学认为，苦荞具有安神、活气血、降气宽肠、清热肿痛、祛积化滞、清肠、润肠、通便、止咳、平喘、抗炎、抗过敏、强心等功效。近些年研究表明，苦荞中不仅含有多种氨基酸、丰富的脂肪酸、维生素，而且含有芦丁等黄酮类化合物[7-8]。现代药理研究表明，苦荞具有降血糖、降血脂、抗氧化等多种药理学活性[9]；其调控血脂代谢的作用机制呈现多靶点、多通路的特性。因而，对苦荞的研究和应用有助于开发适用于肥胖、高血脂症、2型糖尿病等糖脂代谢异常疾病患者的日常主食及功能性食品，为临床治疗糖脂代谢异常疾病提供新思路和新途径。

1 苦荞对糖代谢的调节作用

1.1 苦荞饮食改善糖代谢的实验研究

在db/db糖尿病小鼠模型中，正常对照组小鼠血糖浓度为7.5 mmol/L，糖尿病模型组小鼠血糖浓度为21.2 mmol/L，苦荞黄酮低剂量干预组（200 mg/（kg·d））和高剂量干预组（400 mg/（kg·d））均可显著降低小鼠血糖浓度，分别为18.8 mmol/L和15.3 mmol/L[10]。在果糖诱导的高血糖小鼠模型中，和模型对照组相比，75%苦荞醇提物可以有效改善小鼠的血糖水平（模型对照组：（7.8±0.0）mmol/L；苦荞醇提物干预组：（6.9±0.4）mmol/L）以及胰岛素水平（模型对照组：（18.1±0.5）mmol/L；苦荞醇提物干预组：（11.2±0.3）mmol/L），还可以显著降低果糖诱导的稳态模型胰岛素抵抗（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）指数升高（模型对照组：（6.3±0.7）mmol/L；苦荞醇提物干预组：（3.4±0.8）mmol/L）[11]。

对156 例2型糖尿病患者进行的随机对照实验结果显示，和接受饮食教育的对照组相比，接受苦荞饮食（荞麦饭、荞麦面或者荞麦粉饮品）的干预组（摄入量大于110 g/d）糖尿病人的空腹胰岛素水平（2.46～2.39 Ln mU/L）、总胆固醇浓度（5.08～4.79 mmol/L）以及低密度脂蛋白胆固醇浓度（3.00～2.80 mmol/L）等指标明显降低，且呈一定程度的剂量依赖性。苦荞饮食组摄入的蛋白质、膳食纤维和黄酮类化合物含量均显著增加[12]。此外，随机对照实验结果显示，苦荞饮食干预可以显著降低2型糖尿病并发糖尿病肾病患者的尿白蛋白（2.43～2.35 mg/g肌酐当量）和尿素（5.12～4.91 mmol/L）水平，对糖尿病肾病具有改善作用[13]。

1.2 苦荞改善糖代谢的物质基础

苦荞中的苦荞黄酮、荞麦糖醇、D-手性肌醇（D-chiro-inositol，D-CI）、多酚、多肽、苦荞碱等成分与其降血糖、增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗等作用有关。

1.2.1 苦荞黄酮

苦荞中的黄酮类化合物含量丰富。有文献报道，其含量大约占到苦荞籽粒干质量的3.05%[14]。芦丁是苦荞中最主要的黄酮类化合物，其含量范围为1.49%～1.62%[15]。芦丁经水解后可生成槲皮素以及异槲皮素等。

在对高糖高脂饮食结合链脲佐菌素（streptozocin，STZ）注射建立SD大鼠2型糖尿病模型的研究中发现，使用250、500、1 000 mg/kgmb3 种不同剂量的苦荞提取物（含70%苦荞黄酮）干预后，大鼠空腹血糖浓度分别由干预前的25.10、20.82、21.75 mmol/L下降至干预后的9.75、7.20、6.15 mmol/L，和未进行干预的模型组相比下降显著；且3 个剂量干预组的空腹血清胰岛素水平较模型组显著下降；形态学研究显示，胰岛细胞的凋亡被有效抑制[16]。

以40、80 mg/kg苦荞黄酮灌胃给予STZ诱导的糖尿病大鼠，其血糖水平与干预前相比分别降低21%、25%，较模型组具有显著差异。此外，苦荞黄酮能够显著逆转因糖尿病导致的脑组织谷胱甘肽含量和Na＋-K＋-ATP酶活性下降，进而提升神经传导速度，改善糖尿病大鼠神经功能[17]。

在KK-Ay糖尿病小鼠模型中，经异槲皮素干预后，在50～200 mg/kg剂量范围内，糖耐量呈现明显的剂量依赖性，其中200 mg/kg异槲皮素干预后，可显著降低空腹血糖水平，干预35 d后，C-肽水平明显降低。同时，糖耐量、胰岛β-细胞的免疫反应得到改善[18]。黄酮类化合物槲皮素和槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸可以有效改善血管内膜胰岛素抵抗的信号途径，对胰岛素抵抗状态下内皮功能紊乱具有一定的保护作用[19]。

1.2.2D-手性肌醇

D-CI被认为是胰岛素受体促敏剂，能够提高胰岛素敏感性，在胰岛素信号传导通路中发挥着重要的作用。在2型糖尿病患者血液内几乎检测不到D-CI，而在尿液中的含量则高于正常人数倍，提示其可能由于代谢紊乱导致D-CI流失，最终导致胰岛素作用的信号传递受阻，胰岛素的调节能力降低[20-22]。苦荞籽粒中，麸皮的D-CI质量分数最高，为0.32%[23]。在STZ诱导的糖尿病ICR小鼠中，500～1 000 mg/kgmbD-CI抽提物对降低糖尿病小鼠空腹血糖水平有效，并存在量效关系[24]。在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，摄入两种剂量的苦荞（分别含D-CI 10 mg/kgmb和20 mg/kgmb）90 min和120 min后，和模型对照组相比，血糖水平可降低12%～19%[25]。深入的机制研究发现，在STZ诱导的2型糖尿病大鼠模型中，D-CI可以通过促进磷脂酰肌醇3激酶/丝/苏氨酸激酶（phosphoinositide-3-kinase/serine threonine kinase，PI3K/AKT）信号通路的表达抑制糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β），进而显著促进肝糖原及肌糖原的合成，起到改善胰岛素抵抗的作用[26-27]。在高果糖饲料诱导的高血糖小鼠模型中，因果糖引起炎症和氧化应激反应，造成胰岛素抵抗[28]，而D-CI可以增加肝中总超氧化物歧化酶（total superoxide dismutase，T-SOD）以及谷胱甘肽过氧化物酶活性，降低肝中丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，并呈剂量依赖性，进而通过抗氧化作用提高胰岛素敏感性[29]。此外，在高脂诱导的高血糖血脂小鼠模型中，D-CI可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路，抑制氧化应激以及线粒体分裂，进而避免内皮功能紊乱[30]。

1.2.3 碱性提取物

制备苦荞碱性提取物，其成分为与葡萄糖结构类似的苦荞碱和以天冬氨酸为母核的7 种聚合寡肽。在STZ诱导的糖尿病SD大鼠模型中，以86 mg/（kg·d）的苦荞碱性提取物每天灌胃给药两次，连续灌胃6 周，可显著降低大鼠的空腹血糖水平、饮水量、进食量和尿量；并有效改善血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数以及糖化血红蛋白水平；且干预组安全性良好，提示苦荞碱性提取物具有降血糖、改善胰岛功能，增加胰岛素敏感性的功效[31]。

1.3 苦荞对糖代谢改善的机制

1.3.1 抑制α-葡萄糖苷酶

α-葡萄糖苷酶位于小肠刷状缘上，是多糖水解的关键酶类，也是调控人体糖代谢最重要的酶之一[32]。糖尿病一线用药阿卡波糖即是α-葡萄糖苷酶抑制剂[33]。来源于苦荞麸皮的3 种黄酮类化合物（槲皮素、异槲皮素以及芦丁）均被证实具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用。这3 种化合物均具有一个结合位点，结合常数（KA）排序为槲皮素＞异槲皮素＞芦丁，槲皮素、异槲皮素以及芦丁的半数抑制浓度分别为0.017、0.185 mmol/L和0.196 mmol/L[34]。

1.3.2 激活PI3K-Akt信号通路改善糖代谢，促进胰岛素敏感性

PI3K是生长因子超家族信号传导过程的重要家族之一，Akt则是PI3K下游负责信号转导的重要环节，在细胞生长、增殖、细胞周期调控等多个环节发挥重要作用。胰岛素主要通过PI3K/AKT信号通路调控血糖水平。激活的胰岛素受体可以使胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）-1/2赖氨酸残基磷酸化，进而激活PI3K/AKT信号通路。PI3K/AKT信号通路激活后，可以通过葡萄糖转运、促进葡萄糖合成以及抑制糖异生等多种途径改善糖代谢，并可促进胰岛素敏感性[35]。富含苦荞碱、寡肽等成分的苦荞碱性提取物能够激活糖尿病SD大鼠肝脏中PI3K/AKT信号通路，使p-PI3K和p-Akt表达量明显升高，从而有效增加胰岛素敏感性、改善血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数以及糖化血红蛋白水平[31]。

1.3.3 抗氧化和抗炎作用

苦荞中的主要抗氧化物质是槲皮素及其代谢产物槲皮素-3-O-葡萄糖醛酸，能显著抑制棕榈酸（palmitic acid，PA）引起的活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生，并能恢复下降的线粒体膜电位，进而抑制PA诱导的IκB激酶β（inhibitor kappa B kinase β，IKKβ）和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，降低炎症因子IL-6水平以及减少TNF-α的产生，表现出抗炎活性[36]。由于PA可以通过炎性反应以及氧化应激阻碍胰岛素在血管内皮细胞中的PI3K信号传导，槲皮素及其衍生物可以将IRS丝氨酸的磷酸化恢复为胰岛素作用下的酪氨酸磷酸化，进而激活下游PI3K/Akt信号通路，促进NO的释放，改善血管内皮功能，恢复胰岛素抵抗状态下血管内皮的调节功能[19,37-38]。

1.3.4 抑制糖基化终产物形成

持续高血糖可以引起多种蛋白质的非酶糖基化，并形成糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs），这在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥着重要的作用。体外研究表明，苦荞醇提物抑制AGEs形成的能力最强，1 g/L时，对牛血清白蛋白糖基化产物的抑制率为69.2%，远高于阳性对照盐酸二甲双胍（抑制率为35.0%）[39]。

苦荞成分及其改善糖代谢作用机制总结以及苦荞改善糖代谢作用机制分别如表1、图1所示。

表 1 苦荞成分及其改善糖代谢作用机制Table 1 Tartary buckwheat components and mechanism by which they improve glucose metabolism

图 1 苦荞改善糖代谢作用机制示意图Fig. 1 Schematic diagram showing mechanism by which tartary buckwheat components improve glucose metabolism

2 苦荞对脂代谢的调控作用

2.1 苦荞饮食调节脂代谢的实验研究

近年来，许多对于苦荞的研究将关注点由抗氧化、降血糖转移到改善血脂水平及相关脂代谢异常疾病上[42]。郑文霞选取住院治疗的46 例高脂血症患者为研究对象，采用自身对照，并用苦荞袋泡茶进行为期1 个月的干预，患者每次饮用20 g，每日3 次。干预后TC质量浓度由246.2 mg/dL降低至198.2 mg/dL，TG质量浓度由310.2 mg/dL降低至225.6 mg/dL，均具有显著差异，提示苦荞袋泡茶具有降血脂作用[43]。在高脂饲料诱导的高脂血症大鼠模型中，使用不同剂量苦荞麸皮提取物（低剂量干预组：0.2 g/（kg·d）；中剂量干预组：0.5 g/（kg·d）；高剂量干预组：1.0 g/（kg·d））进行干预，结果显示，与高脂模型组相比，苦荞麸皮提取物干预可以有效地降低血清TG和TC水平，低剂量干预组肝中TC和TG水平与模型组相比分别下降了36.4%和73.9%，差异显著[44]。

2.2 苦荞调节脂代谢的物质基础

2.2.1 苦荞淀粉

利用高脂饮食诱导的C57BL/6小鼠高脂模型，研究苦荞对脂代谢的影响，发现苦荞中的主要成分（蛋白质、淀粉、黄酮类化合物）能够降低小鼠的血浆TC、TG、LDL-C水平，同时动脉硬化指数显著下降，其中苦荞淀粉干预组最为显著[45]。

2.2.2 苦荞蛋白

近年来研究表明，苦荞蛋白质氨基酸组成平衡，生物效价较高，具有降低TG水平、抑制脂肪蓄积等作用，是一种极具开发价值的生物活性蛋白。通过对不同苦荞蛋白的血脂改善功能进行探究，发现清蛋白降血脂功能最强，其次是球蛋白，谷蛋白最弱。在高脂诱导小鼠高脂血症模型中，发现苦荞清蛋白高剂量组干预后，小鼠TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分别为3.26、0.38、0.84、1.42 mmol/L，球蛋白高剂量组干预后小鼠TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分别为4.23、0.51、0.72、1.50 mmol/L，与模型组相比，改善效果显著[46]。

2.2.3 苦荞黄酮

在高脂肪高胆固醇饲料建立的大鼠高脂血症模型中，通过苦荞醇提物（含质量分数59%黄酮）干预的大鼠，TG、TC浓度分别由干预前的6.73、5.95 mmol/L降低至干预后的1.58、2.35 mmol/L，提示苦荞醇提物可以有效改善实验性高脂血症大鼠的血脂水平[47]。

在对苦荞黄酮对高脂大鼠模型作用的研究中发现，在0.06～0.24 g/kgmb剂量范围内，苦荞黄酮可以预防性地降低高脂大鼠血清中TG、TC、LDL-C水平，升高HDL-C水平，并且能够降低全血比黏度、血浆比黏度，存在一定程度的量效关系，提示苦荞黄酮具有较好的预防性改善血脂指标并且改善血液黏滞度的作用。在0.24 g/kgmb剂量干预下，血脂改善效果最为明显，干预后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平分别为3.86、0.98、1.29、1.12 mmol/L，与模型组相比，差异显著[48]。

2.3 苦荞调节脂代谢的作用机制

2.3.1 促进胆固醇代谢

胆酸盐是胆固醇分解后的产物，通过吸附胆酸盐并将其排出可以有效降低胆酸盐在肝肠循环过程的积累，促进胆固醇代谢，最终降低机体内胆固醇水平[49]。荞麦蛋白提取物能够增加小鼠粪便中中性甾醇的含量，提示其降低胆固醇机理可能与膳食纤维类似。周小理通过体外实验对苦荞水溶性蛋白对胆酸钠、脱氧胆酸钠以及牛磺胆酸钠的吸附能力进行探究，发现苦荞水溶性蛋白对胆酸钠和脱氧胆酸钠的吸附率均达到了90%以上，对较难被吸附的牛磺胆酸钠的吸附率也高于50%。提示荞麦蛋白能够通过吸附胆酸盐从而促进胆固醇在体内的代谢转化，起到降低机体胆固醇水平的作用[50]。此外，在高脂膳食诱导建立高脂血症小鼠模型中，通过代谢组学研究表明，苦荞蛋白可以通过调节高脂血症小鼠体内12 种潜在的生物标志物所对应的6 条代谢通路（亚油酸代谢、甘油磷脂代谢、鞘脂类代谢、戊糖-葡萄糖醛酸酯相互转化作用、色氨酸代谢和花生四烯酸代谢），并使其向正常状态转变，从而缓解高脂血症小鼠代谢紊乱的症状[51]。此外，有研究显示，苦荞蛋白可以通过上调肝胆固醇-7α羟化酶（cholesterol-7α-hydroxylase，CYP7A1）促进胆汁酸的排泄，并且通过下调小肠中Niemann-Pick C1样蛋白1（Niemann-Pick C1-like protein 1，NPC1L1）、乙酰辅酶A∶胆固醇乙酰基转移酶2（acyl CoA:cholesterol acyltransferase 2，ACAT2）和ATP结合盒转运体5/8（ATP binding cassette transporters 5 and 8,ABCG5/8）抑制膳食中胆固醇的吸收[52]。

2.3.2 抗氧化

表 2 苦荞成分及其改善脂代谢作用机制Table 2 Tartary buckwheat components and mechanism by which they improve lipid metabolism

有研究显示，苦荞主要成分（蛋白、淀粉、黄酮类化合物）能够提高高脂膳食诱导的脂代谢紊乱小鼠血浆总抗氧化能力以及过氧化氢酶（catalase，CAT）和SOD活力，降低肝脏中脂质过氧化反应产物MDA的产生[45]。

苦荞成分及其改善脂代谢作用机制总结以及苦荞改善脂代谢作用机制分别如表2、图2所示。

图 2 苦荞改善脂代谢作用机制Fig. 2 Schematic diagram showing mechanism by which tartary buckwheat components improve lipid metabolism

3 结 语

苦荞作为我国特色农作物，具有广泛的生物学活性，近年研究表明，其具有潜在的调控糖脂代谢等作用。其与糖脂代谢健康相关的主要的功能成分为黄酮类化合物、多酚以及苦荞蛋白等。如图1、2所示，苦荞对于糖脂代谢作用的改善是多成分、多靶点的，作用机制集中于对糖脂代谢过程关键酶的调控、抗氧化作用。但是，由于苦荞产地众多、不同产地间主要成分含量差异较大，作为糖脂代谢改善类食品及其提取物的开发，需要明确主要功能成分组成和含量特征，并将其作为标志物。将苦荞与其他功能性原料或成分相组合，也是一种协同增效的模式。例如将其与南瓜多糖、苦瓜皂苷等其他天然产物提取物进行配合，已取得初步成效[53]。

虽然大量流行病学研究和动物实验研究显示，苦荞具有预防2型糖尿病、肥胖和代谢综合征的潜力，但其调控糖脂代谢的机制尚不明确；而且，有限的人群研究对其有效性有一定争议，如Qiu Ju等在对2型糖尿病患者的随机对照实验中发现，虽然其可以降低空腹胰岛素水平、改善血脂指标水平，但对血糖调节作用不明显[12]。此外，有5 例食用苦荞产品导致新发多神经运动障碍病例被报道，这些患者均曾因糖尿病食用苦荞产品，平均食用期为（0.9±0.2）月，5 名患者均表现四肢麻木无力，Von Frey纤维丝测试异常。这提示苦荞产品可能导致末梢神经损伤，但是由于样本量过少，缺乏物质基础研究，关于苦荞产品的安全性仍需进一步验证[54]。

我国有着丰富的苦荞的种植资源，且前期实验证明其具有很好的开发前景，在今后的研究中，应着重于以下几个方面：1）深入研究苦荞调控糖脂代谢的关键物质组成特征，结合生产工艺优化，开发标准化、可控的功能性食品；2）利用临床前研究论证苦荞及其产品的作用特点及量效关系；并在随机、双盲、对照临床实验中进行验证，利用代谢组学、肠道微生物组学等先进技术，进一步探究苦荞调控糖脂代谢的作用机制；3）评估苦荞及其产品的安全性及适用人群。在保证其生物活性的前提下，开发丰富多元的产品形式，并与其他具有类似功能的天然产物及其提取物进行配伍，获得协同作用。