卵圆孔未闭与隐源性卒中研究进展

刘晓林 仇菊 王运良

【摘要】 卵圆孔未闭（PFO）是青年人隐源性卒中的常见原因， 有关卵圆孔封堵预防卒中的临床试验一直存有争议。最初研究发现， 对隐源性卒中患者来说， PFO封堵未能比抗栓治疗显示出明显益处。最近研究发现， 对18～60岁的隐源性卒中患者进行PFO封堵治疗明显优于抗血小板治疗， 尽管与抗凝治疗相比并未显示出更大优势， 但抗凝有较高的长期出血的风险。PFO封堵可能会导致少数患者出现房颤（AF）， 但大多数患者房颤持续时间短暂， 需要选择合适患者进行更深入的研究。研究认为对于年龄<60岁的隐源性卒中患者， PFO封堵在预防卒中复发方面优于抗血小板治疗。

【关键词】 卵圆孔未闭;隐源性卒中;封堵

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.29.108

根据尸检和超声心动研究发现， 约20%～25%人群患PFO， 在年轻卒中患者中， 患病率可高达45%。<55岁人群隐源性卒中和PFO较老年卒中更常见[1]。一项对前瞻性研究的荟萃分析发现， 在所有年龄组， 短暂性脑缺血发作（TIA）或缺血性卒中患者抗血小板治疗显示， PFO患者卒中复发的风险没有增加。对隐源性卒中患者进行抗栓治疗和PFO封堵来说， 尽管有研究支持PFO封堵的强烈趋势， 但与抗栓治疗相比， 未能显示出明显益处。近2年发表的4项研究证实PFO封堵对<60岁和隐源性卒中患者有明显益处， 但研究有严格的纳入标准， 包括PFO大小， 排除腔隙性卒中等， 观察时间更长[2]。本文主要对PFO相关的实验设计、结果参数和效益风险比率做一综述， 现报告如下。

1 PFO封堵加抗血小板治疗与抗血小板治疗比较

PFO封堵患者接受阿司匹林加氯吡格雷双重抗血小板治疗1～6个月， 随后采用单抗血小板治疗， 通常用阿司匹林。单抗血小板治疗疗程为5个月。大多数接受抗血小板治疗的患者服用阿司匹林， 某些试验服用阿司匹林加双嘧达莫或氯吡格雷。平均随访时间3.8年， 其中单纯抗血小板治疗组卒中发生率10%， 而PFO封堵加抗血小板治疗的卒中发生率1.3%。平均随访时间5年的标准化优势比（OR）值为0.12， 绝对风险降低8.7%。抗血小板治疗组TIA发生率3.4%， PFO封堵加抗血小板治疗组TIA发生率为2.8%， OR值为0.82， 结果显示PFO封堵明显减少卒中发生率， 但对TIA的预防没有明显益处。复发性卒中的严重程度评估， 抗血小板治疗组仅发生1次卒中后残疾[3]。有研究显示， 平均随访时间3.8年， PFO封堵患者与抗血小板治疗相比， 每年患卒中风险为1.2%～2%， 目前平均随访时间还没有>5年的成本效益分析报告。其它终点分析发现两组间死亡率无显著差异， 肺栓塞和全身性栓塞的发生率都较低。

2 PFO封堵加抗血小板治疗与口服抗凝剂比较

对于缺血性卒中有研究发现， 抗凝治疗组缺血性卒中发生率2.9%， PFO封堵加抗血小板治疗组缺血性卒中发生率1.3%， 平均随访时间5年的OR值为0.44， 绝对风险降低1.6%。TIA、死亡率或全身性栓塞发生率比较， 差异无统计学意义（P>0.05）[4]。有研究显示0.1%抗凝治疗组患者发生肺栓塞， 而PFO封堵加抗血小板治疗组患者0.5%发生肺栓塞， 平均随访时间<5年的缺血性卒中发生率减少4.5%。PFO封堵并发症多发生在手术早期， 而抗凝出血并发症则随着时间的推移而发生。目前还没有对口服维生素K拮抗剂和非维生素K抗凝剂出血率的研究报道， 对房颤患者来说， 它们都有相似的减少缺血性卒中的风险， PFO封堵有更好的安全性， 尤其是颅内出血[5]。但PFO封堵可能导致短暂性、阵发性或持续性的房颤以及抗栓治疗大出血等并发症。平均随访时间<1年的短暂或阵发性房颤发生相对风险系数为3.6， 抗凝治疗组短暂或阵发性房颤发生率0.5%， PFO封堵组为1.7%;持续性房颤发生相对风险系数为4.84， 抗凝治疗组持续性房颤发生率为0.5%， 而PFO封堵组持续性房颤发生率2.3%。另外， 某些设备材料可能比其他材料更容易导致房颤并发症的发生。结果发现无论是盲法与非盲法评估， 每一试验中都有某些不同， 因此认为材料特异性效应可能是试验设计中人为产生的[6]。

某些研究比较抗凝治疗组和PFO封堵加抗血小板治疗组患者之间的不良反应发生情况。平均随访时间<1年的短暂性或阵发性房颤发生相对危险系数为3.76， 抗凝治疗组短暂性或阵发性房颤发生率为0.5%， PFO封堵加抗血小板治疗组短暂性或阵发性房颤发生率为2.3%。PFO封堵后大出血发生率减少， 抗凝治疗组大出血发生率为2.7%， PFO封堵组大出血发生率为 0.7%。因此， PFO封堵可能增加持续性房颤的风险， 但与抗栓治疗相比可降低大出血的风险[7]。有研究发现， PFO封堵组3.8%患者出现并发症， 与设备或手术有关， 包括围术期出血、心源性血栓、心源性穿孔、心包填塞、封堵器脱位、主动脉夹层、闭塞性心内膜炎等， 但无由手术导致死亡的事件发生[8]。患者纳入标准：大多数参与试验的患者年龄< 60岁。在隐源性卒中的相关研究中， 只有少数研究包括28%的TIA患者， 仅两项试验需要>24 h的心电图监测来排除房颤。大多数试验排除腔隙性卒中， 但没能排除不能确定来源的栓塞卒中患者， 需要颅脑成像和排除明显的颅内外动脉狭窄或闭塞[9]。

3 适用于PFO封堵治疗的患者类型

多数随机试验仅选择年龄<60岁的患者， 因此， 对于年龄>60岁的隐源性卒中和PFO患者的可能益处尚不清楚。Mazzucco等[10]對年龄>60岁（平均年龄70岁）的TIA或非缺血性脑卒中患者进行经颅多普勒（TCD）右向左分流气泡识别。发现与其他卒中原因相比， 年龄>60岁的隐源性卒中患者右向左分流的发生率更高。因此应进一步获得年龄>60岁患者PFO封堵益处的数据， 但临床上PFO封堵术主要限于可能发生隐源性卒中和PFO的年轻患者。

目前僅一项试验使用预测评分来识别PFO患者， 并确定PFO封堵的最大益处。为此目的开发并验证了反常性栓塞危险评分（ROPE）， 该评分使用低年龄组且无高血压和糖尿病、TIA或卒中病史， 等级范围从0～10分， 7分的分界点表明PFO和隐源性卒中之间存在高度相关性[11]。卒中复发的另一预测参数和PFO封堵的可能益处是通过PFO大小或分流确定， Meta回归分析显示， PFO封堵对中等、大量分流患者更有效， 但没有对具体分流量、是否存在房间隔动脉瘤（ASA）以及PFO引起额外卒中风险进行评估。临床发现PFO患者中有10%～36%患有ASA， 有研究发现， ASA卒中风险降低之间无显著交互作用。通过超声心动评估分流管的大小有一定缺陷， 由于在不同的时间点， 不同观察者和受试者之间的测量有很大的差异， 水合状态、Valsalva强度、右心房血流都能影响左心房出现气泡的多少， 目前仅依靠气泡计数来选择PFO封堵患者缺乏循证证据[12]。

TIA或缺血性卒中后发生卒中的最高风险期是在最初10 d， 然而， 大多数试验招募的是在过去≥6个月内发生缺血性的患者， 发现PFO封堵能降低复发性卒中的风险， 但对卒中后10 d进行PFO封堵的益处仍然未知[13]。隐源性卒中的PFO不仅是临床卒中复发的危险因素， 也是静止性卒中的危险因素。静止性卒中预示着日后的认知障碍和痴呆。在研究开始和结束时对所有患者进行磁共振成像（MRI）检查发现， PFO封堵和未封堵患者无症状性脑梗死发生率无显著差异。PFO脑卒中的病理生理机制是一种反常性栓塞， 对这一机制最有力的论据是缺血性卒中患者有深静脉血栓形成（DVT）或盆腔静脉血栓形成， 腹压升高时发生缺血性卒中也是一种反常性栓塞。隐源性卒中患者早期静脉造影可鉴别DVT或肺栓塞， 因此建议应排除静脉血栓形成， 并对年龄<60岁隐源性卒中患者早期检测D -二聚体[14]。

由于反常性栓塞， PFO封堵主要防止反复发作的缺血性卒中， 为了预防其他机制的缺血性卒中， 建议长期服用阿司匹林进行二级预防。对于有静脉血栓形成记录的患者， 需要根据目前的指南进行抗凝治疗。新型口服抗凝剂如达比加群、利伐沙班等与华法林相当， 可预防血栓复发， 并有较低的出血风险[15-19]。

综上所述， 长期以来， 心脏病学家和神经病学家关于隐源性卒中患者PFO封堵存在争议， 目前随机对照试验所提供的大量数据可以回答这一问题。建议对年龄<60岁的隐源性卒中患者进行PFO封堵治疗， 但还有某些悬而未决的问题， 如围手术期医疗管理， PFO封堵治疗在短暂性缺血发作患者中的应用效果， 有较早卒中史PFO封堵指征， 以及PFO封堵患者房颤预防以及年龄>60岁患者的治疗， 这些问题必须在随机对照试验中解决， 且需要进行长期随访。

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[收稿日期：2019-02-26]