Pembrolizumab输注过程中出现低血压：病例报告并文献综述

宋鹏 张晓彤 张力

近年来，免疫治疗成为继手术、放疗、化疗后又一种重要的抗肿瘤手段。其中抗程序细胞死亡蛋白1（programmed death-1, PD-1）及配体（PD-1 ligand, PD-L1）免疫检查点阻断剂，在肿瘤治疗中取得了突破性进展。随着PD-1/PD-L1阻断剂在临床上逐步推广，越来越多的免疫相关副反应（immune-related adverse events, irAEs）引起关注。本文对PD-1/PD-L1阻断剂治疗引起的输注反应以及临床处理方法进行讨论。

1 临床资料

患者男性，68岁。身高167 cm，体质量50 kg。2017年1月查体时胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT）发现右肺下叶占位性病变；正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）-CT提示右肺下叶占位伴脱氧葡萄糖（fluoro-2-deoxy-D-glucose, FDG）代谢异常增高，纵膈及双肺门淋巴结代谢增高。2017年3月行电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery, VATS）右下肺切除及淋巴结清扫，术后病理提示肺中-低分化鳞癌。术后给与GP方案（吉西他滨和顺铂联合用药）化疗4个疗程。此后规律复查。2019年2月患者因左侧肢体麻木无力就诊，头部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）提示右侧脑部巨大占位；PET-CT提示双肺门及纵隔淋巴结代谢增高，考虑术后复发。完善组织PD-L1检测为5%。脑部转移灶给与全脑放疗，因患者体质偏弱，经充分沟通后，内科治疗方案为白蛋白紫杉醇400 mg联合Pembrolizumab 200 mg静脉输注。除外化疗及免疫治疗禁忌证后，2019年8月7日14时20分开始Pembrolizumab静脉输注，输注前生命体征平稳，血压130 mmHg/80 mmHg。输注Pembrolizumab 20 min后，14时40分患者心电监护仪提示血压85 mmHg/50 mmHg，立即床旁水银柱血压计左右臂各复测1次，左臂血压82 mmHg/50 mmHg，右臂血压80 mmHg/55 mmHg。其余生命体征平稳。患者无头晕、黑朦等不适，四肢暖，皮肤无花斑，该患者无高血压、心血管疾病等慢性病史，在Pembrolizumab输注前并没有使用其他任何辅助药物。考虑低血压与Pembrolizumab所致输液反应相关，立即停止Pembrolizumab输注，予生理盐水1,000 mL快速补液，补液完毕后血压可恢复至100 mmHg/70 mmHg，尿量无减少。与患者充分沟通后，17点给予白蛋白紫杉醇输注，过程顺利，无不适。查询Pembrolizumab说明书后，已配置好的溶液可低温冰箱保存24 h，因此当天没有重新输注Pembrolizumab。8月8日9时，患者复测血压为120 mmHg/80 mmHg，向患者充分沟通继续输注风险后，其对可能的风险表示知情，并要求输注剩余的Pembrolizumab。9时30分给予剩余Pembrolizumab输注，10时30分输注完毕。复测血压125 mmHg/70 mmHg。过程顺利，未诉不适。21 d以后患者进行了第2次白蛋白紫杉醇联合Pembrolizumab输注，输注过程顺利，无不良反应发生。

表 1 与免疫检查点抑制剂有关的输注反应Tab 1 Infusion reactions related to immunological checkpoint inhibitors

2 讨论

这是国内首例报道Pembrolizumab输注过程中出现低血压的病例，并且血压恢复正常后成功完成了剩余输注。这可以纳入ICIs所致的输注反应，其可能表现出一些固定的症状，如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏或超敏反应。

目前上市的PD-1/PD-L1抑制剂中，各种药物发生输注反应的比例不一。接受Avelumab治疗的患者中，输注反应（所有级别）的发生率约为15%-17%；而其他ICIs治疗输注反应的发生率多低于5%（表1）[1-11]。因Avelumab是唯一一个强ADCC活性的PD-1/PD-L1抗体，其余PD-1/PD-L1抗体均采用弱ADCC活性的IgG4亚型，或者糖基化改造弱化ADCC活性的IgG1亚型。因此这一原因可能导致接受Avelumab治疗的患者中输注反应的发生率明显高于其他ICIs。免疫治疗联合化疗会增加输注反应的复杂性。在Keynote-047研究中，Pembrolizumab联合化疗组和化疗组相比3度-4度的输注反应发生率明显提高（2.4% vs 0.6%）[12]。这提示临床医生在免疫治疗联合化疗越来越普遍使用的情况下，应高度警惕输注反应的发生，准确识别并及时处理。

目前并没有相关文献探讨免疫治疗输注反应的发生机制。但免疫治疗也是一种液体的输注，因此推断发生机制应该等同于普通输注反应的发生机制。可能与药物纯度、溶液种类、输液环境、患者体质及基础疾病等有关。但免疫治疗有其特殊性，需要进一步探讨其可能输注反应的机制。

中国临床肿瘤协会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）免疫毒性管理指南推荐对于轻微或中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液。对于再次发生输注反应的、危及生命的3级-4级输注反应应永久停药[13]。笔者认为本例患者继续输注Pembrolizumab无不良后果值得临床医生借鉴，对于仅有单一症状的输注反应，可在症状完全好转后密切监视患者情况，对可能产生的后果需向患者充分交待，得到知情同意后继续输注Pembrolizumab，这可使患者获得最大的临床获益。