典型肺纤毛黏液结节性乳头状肿瘤1例临床病理分析

张勇 陆世春 王霄霖 樊露 欧阳兰巍 束余声

肺纤毛黏液结节性乳头状肿瘤（ciliated muconodular papillary tumor, CMPT）是一种罕见的肺部肿瘤。临床工作中，病理科医师和胸外科医师对其缺乏充分的认识，易将其误诊为腺癌而导致过度治疗。本文通过对我院首例CMPT患者进行回顾性分析，并结合相关文献对该肿瘤的诊断治疗进行深入探讨，以提高对该肿瘤的认识，避免临床工作中出现误诊。

1 材料与方法

1.1 临床资料 男，55岁，因“体检发现肺结节8个月”入院，患者无胸闷胸痛、无咳嗽咳痰、无畏寒发热等症状，既往体健，无肿瘤家族史及个人吸烟史，体格检查及相关实验室检查未见异常，8个月间随访两次胸部计算机断层扫描（computed tomography, CT），结节无明显变化，本次入院查CT报告：右下肺近胸膜处可见混合结节影，密度不均，大小约9 mm×9 mm，边界清晰，结节内存在不规则厚壁空洞，周围胸膜稍增厚（图1A），入院完善相关检查后行右下肺楔形切除术。术后患者恢复良好，手术5 d后出院。

1.2 方法 标本取出后，经4%中性甲醛固定，常规取材、脱水后石蜡包埋，4 μm厚切片，行HE染色。免疫组化采用EnVision法，采用即用型抗体包括CEA、TTF-l、CK5/6、p63、CK7、CK20、和Ki-67（Dako）Napsin A。

2 结果

2.1 外观 在楔形切除的肺组织紧接胸膜处，距切缘约3 cm见一结节，大小12 mm×5 mm×4 mm，切面灰褐、质中、境界较清楚，具有黏液（图1B）。

2.2 镜检 结节由增生的纤毛细胞、黏液细胞及基底样细胞混合组成，以乳头状、腺样结构为主，纤毛细胞衬覆于乳头状结构表面，基底样细胞位于外层，黏液细胞则位于两者之间，各种细胞异型不明显（图1C）。

2.3 免疫组化 上皮细胞CEA（+）、CK7（+）（图1D）；CA125（+）、TTF-1（弱+）（图1E）；CK20（-）、Ki67（约1%+）、CK5/6（+）；基底细胞P63（+）（图1F）。

3 讨论

根据其组织形态学及临床表现，有研究[1]于2002年对该病例进行了首次报道并将其命名为CMPT，截止目前，国内外相关个案报道仅约数十例，是一种较为罕见的肺部肿瘤。2015年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）呼吸系统肿瘤分类中未对该肿瘤进行描述；该病主要发生在东方人群，西方人中亦可见少量发病[2]，男性相对多见，而是否吸烟与该病并无明显相关性，患者中又以中老年人较为多见，但亦有青少年罹患该病的报道[3]，该病在临床上一般无特殊症状，多由体检或其他疾病进行检查时偶然发现。

3.1 诊断 CMPT在外观上通常为灰白或灰褐色、柔软、境界清楚的结节，具有黏液或凝胶质[4]，影像学上常表现为单发的、位于肺外周的小结节，肿瘤直径通常≤15 mm[5]，可见毛刺、胸膜凹陷等征象，中心可伴有不规则空洞，肿瘤界限相对清楚，形态规则或不规则[6]，因该肿瘤在影像学上具有多种恶性征象，故CT检查时其常被误诊为肺腺癌。

镜下可见到该肿瘤具有特征性的生长模式，如腺泡、乳头状、微乳头状，甚至肿瘤沿着肺泡壁进行增殖，周围肺泡腔内充满黏液；肿瘤由纤毛柱状细胞、黏液细胞和基底细胞所组成，纤毛柱状细胞位于腺样及乳头样结构的表面，基底细胞位于外层起支架作用，而黏液细胞则散在分布；镜下肿瘤细胞没有见到明显异型性、核分裂象（有丝分裂）及坏死，肿瘤周围或内部可见大量肺泡腔内黏液，部分肿瘤上皮沿肺泡壁呈不连续生长，周围无包膜，且多数病例伴有形成不规则的支气管壁或厚壁血管[5]，肿瘤间质有增生的纤维组织，常伴有淋巴细胞、浆细胞浸润。

免疫组化：CMPT的3种细胞表达CEA和CK7多强阳性，TTF-1弱阳性，Ki-67低表达（≤10%），CK20和MUC2阴性，基底细胞p40、p63和CK5/6强阳性，黏液细胞不表达MUC5AC，而纤毛细胞局部表达MUC5AC[4,7]；本文报道的1例CMPT，肿瘤镜下病理特征及免疫组化与相关报道基本符合。

CMPT内存在多项基因突变，Kamata等[8]报道10例中有8例（80%）发生突变，其中4例具有BRAF-V600E基因突变，1例携带BRAF-G606R突变，3例检测出EGFR第19号外显子缺失；Liu等[2]认为BRAF V600E有致癌特性且其在广泛的人类肿瘤驱动中具有重要作用，其被认为是约40%的CMPT中的重要驱动突变；与此同时，Liu等[2]对报道的CMPT病例进行基因检测，其中1例显示有BRAFV600E和AKT1-E17K突变；Udo等[7]报道的4例CMPT中，2例检测到基因突变，1例为BR AF-V600E和AKT1-E17K突变，另1例首次检测到KR AS-G12D突变。然而，鉴于CMPT的病例报道数较少，针对其基因突变的研究尚不足，所以目前关于该肿瘤的驱动基因尚不能完全明确，但以上报道足可证明CMPT是一种肿瘤性病变而非反应性的化生性改变。

图 1 病例图片。A：CT影像上可见右下肺近胸膜处可见边界清晰的混合结节影，密度不均，大小约9 mm×9 mm，内可见不规则厚壁空洞，周围胸膜稍增厚（箭头处）；B：切开肿瘤见切面灰褐、质中、境界较清楚，具有黏液，大小约12 mm×5 mm×4 mm（箭头处）；C：镜下观见结节由增生的纤毛细胞黏液细胞及基底样细胞混合组成 (HE染色法，×100)；D：纤毛细胞、黏液细胞和基底细胞CK7（+）(EnVision法，×100）；E：纤毛细胞、黏液细胞和基底细胞TTF-1（弱+）（EnVision法，×100）；F：基底细胞P63（+）（EnVision法，×100）。Fig 1 Case pictures. A: CT images showed visible mixed nodules with clear borders in the right lower lung near the pleura. The density was uneven, and the size was about 9 mm×9 mm. Irregular thick-walled cavities were visible inside, slightly thickened around the pleura (arrow)； B: Cut the tumor and see the cut surface gray brown, medium and clear, with clear mucus, and the size was about 12 mm×5 mm×4 mm (arrow)； C: Microscopically, the nodules are composed of a mixture of proliferating ciliated mucous cells and basal cells (HE staining, ×100)； D: Ciliated cells, mucous cells and basal cells CK7 (+) (EnVision method, ×100)； E: TTF-1 weakly positive for ciliated cells, mucous cells, and basal cells (EnVision method, ×100)； F: Basal cell P63 (+) (EnVision method, ×100). CT: computed tomography.

3.2 鉴别诊断 鉴于CMPT的罕见性及其组织病理学、免疫组化方面的独特性，临床诊疗中需注意与以下几种病变相鉴别。

3.2.1 黏液腺癌 部分CMPT细胞沿肺泡壁不连续生长，且形成腺管、乳头状结构，肿瘤内或周边又充满黏液，容易与黏液腺癌相混淆[9]；但CMPT镜下由典型的纤毛柱状细胞、黏液细胞以及连续的基底细胞构成，且其肿瘤细胞无异型性及核分裂活性；而黏液腺癌镜下多无纤毛成分，可见到不同程度的细胞异形、核分裂相及坏死，不存在连续的基底细胞群，且其免疫组化TTF-1多为阴性[10]。基因表达方面亦可作为两者鉴别点，Kamata等[4]报道，CMPT经常（5/10）表达BRAF突变，但在肺腺癌中却很少有这种突变（3%）；通过以上几点对两者进行鉴别，具有相当的价值。Udo等[7]研究认为：CMPT的病变具有异质性，某些CMPT可能是侵袭性黏液腺癌的某种癌前病变，但该观点尚需要进一步研究来证实。

3.2.2 肺黏液表皮样癌 该肿瘤起源于支气管粘膜的腺体及其导管，是一种低度恶性的真性肿瘤，由黏液样细胞、表皮样细胞和中间细胞组成，与CMPT有一定相似性，但其影像表现多为中央型，通常具有多个病灶，肿瘤镜下缺乏纤毛细胞，且细胞具有异型性，亦可与CMPT进行鉴别[11]。

3.2.3 细支气管鳞状上皮化生 该病变细胞成分与CMPT类似，但CMPT一般为单病灶，而细支气管鳞状上皮化生往往形成多个病灶，且无复杂结构；再者，该病变的免疫组化MUC5AC呈阳性表达[12]，而CMPT的黏液细胞多不表达MUC5AC[13]。

3.2.4 乳头状瘤 2015年世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将支气管乳头状瘤收录在良性肿瘤范围，并将其分为鳞状细胞乳头状瘤、柱状细胞乳头状瘤及混合性乳头状瘤3种[1]，后两种尤其是混合性乳头状瘤与CMPT的组织结构及细胞成分非常相似；乳头状瘤发生在大的支气管腔内，并呈息肉状突入支气管腔，患者有气道阻塞的典型表现，而CMPT则发生与肺外周组织，即支气管腔外，且多无临床症状，但也有肺外周型的乳头状瘤的病例报道[14,15]；Aida等[16]描述了3例肺外周型孤立纤毛腺性乳头状瘤（solitary peripheral ciliated glandular papillomas, SPCGP），该病例在2015年被WHO引用为罕见的发生于肺外周的腺性乳头状瘤，通过对比，两种肿瘤具有很相似的临床病理学特点，SPCGP是发生于肺外周的孤立性小结节且部分病例位于细支气管内，在镜下可见到乳头状、管状结构，被覆不同比例的纤毛细胞和黏液细胞，其下可见连续的基底细胞，因此，国内外部分学者认为CMPT与SPCGP是同一类肿瘤[4,17]；根据WHO定义：混合性乳头状瘤在支气管内形成，所以，该肿瘤和CMPT的生长机制可能经历了相同过程，区别仅在于它们的位置（中央或外周）以及两者与支气管腔的关联（支气管内或支气管外）[1]；也有报道[13]称，混合乳头状瘤的黏液细胞MUC5AC阳性，而CMPT的黏液细胞MUC5AC为阴性；因此，乳头状瘤与CMPT究竟是不同病变还是同一病变的不同谱系，目前还存在一定的争议。

3.2.5 具有纤毛结构的乳头状腺癌 一般而言，具有纤毛结构被认为是良性的标志，但也有少量具有纤毛结构的乳头状腺癌的病例报道[18,19]，但此种腺癌的纤毛被覆上皮过于单一，且肿瘤细胞存在异型及核分裂像，以及免疫组化中CMPT的基底细胞表达P63及P40，都可用于鉴别二者。

3.3 CMPT良恶性判断 多数学者倾向于将CMPT归为良性病变，理由如下：目前发现的CMPT患者，无论行肺叶切除、肺段切除或肺楔形切除，术后经过长时间随访，皆未发现复发病例，肿瘤发展遵循着良性临床过程[4]；其次，CMPT组织学上具有纤毛，而纤毛的存在可作为支持良性诊断的可靠发现[20]；CMPT在镜下无异型性、核分裂象、坏死以及Ki-67的低表达均支持其为良性病变[21]；Kamata等[8]的研究表明：CMPT的BRAF高表达，而该基因在肺癌患者中很少发生突变（3%），在亚洲患者中更为罕见（1.3%），研究中，有3例患者表达了带有dele746-t751/s752v突变的EGFR基因，这在肺腺癌中也很少见，两种基因在CMPT及肺癌中的突变的对比亦提示CMPT的良性倾向。但有部分学者认为CMPT亦具有潜在的恶性倾向，该观点认为CMPT无包膜，正常肺泡结构被破坏，肿瘤沿肺泡壁的增殖以及其类似于原位腺癌的跳跃病变[23]，肿瘤形成黏液湖、微乳头及间质纤维组织增生，CEA（+），都提示其恶性可能；且虽然发现纤毛细胞往往被认为是病变的良性过程，但亦可见到具有纤毛的肺黏液腺癌的报道[18,19,22]。因此，目前CMPT的良恶性判断尚未明确，但支持良性诊断的证据多于支持恶性诊断，因此，临床上可将CMPT作为良性肿瘤予以诊治。

3.4 CMPT的治疗 就目前而言，肺楔形切除可作为主要推荐，系统性淋巴结清扫或采样的意义并不大，但在临床实践中，由于该病罕见，临床和病理医生对该疾病缺乏了解，术中冰冻病理往往亦难以准确识别病变的性质，CMPT经常被误诊为肺腺癌，所以目前该疾病合理的诊断和治疗方式仍在探索中[23]。

4 总结

CMPT作为一种新近发现的肺部肿瘤，由于其发病罕见，国内外报道的病例数并不多。本文通过描述我院首例CMPT患者的临床资料，并查阅国内外相关文献报道，对该疾病的诊断、病理及免疫组化特点、可能的基因改变以及鉴别诊断进行了详细叙述。通过本文，胸外科医师及病理科医师可提高对该疾病的认识，尽可能避免在临床工作中出现误诊。