成人胰岛细胞增生症的研究进展

侯琳 周新丽

山东大学附属省立医院内分泌科，山东省内分泌代谢病临床医学中心，山东省临床医学研究院内分泌代谢研究所，济南 250021

血浆葡萄糖水平维持在正常范围是保证人体健康的基本条件，低血糖症是血浆葡萄糖过低所致的一种临床常见代谢紊乱综合征，原因繁多，如诊断或治疗不及时可危及患者生命，提高对低血糖症病因的认识可为低血糖的早诊断、早治疗提供帮助。胰岛细胞增生症是引起高胰岛素血症性低血糖的一种罕见疾病，近年来关于胰岛细胞增生症的报道较前增多且有了新的进展。为提高临床医生对该疾病的认识，本文就成人胰岛细胞增生症的临床特点、可能的发病机制及其诊疗研究进展作一综述。

1 概述

胰岛细胞增生症又称非胰岛素瘤胰源性低血糖综合征( NIPHS) ，是新生儿与婴幼儿高胰岛素血症性低血糖最常见的原因，由Laidlaw［1］于1938 年首次报道，用于描述胰腺导管上皮胰岛素分泌细胞的弥漫性增殖。而在成人，高胰岛素血症性低血糖最常见的原因为胰岛素瘤，胰岛细胞增生症较为少见。自1975 年Sandler等［2］首次发现成人胰岛细胞增生症以来，报道不足100 例，且大多以个案形式报道。以往认为，胰岛细胞增生症发病率仅占成人高胰岛素血症性低血糖的0.5% ～7.0%［3-4］。随着人们对该病认识的提高，发现该病并不十分罕见。Witteles等［5］回顾分析了芝加哥医学研究中心1974—1999年32 例行手术治疗的高胰岛素血症性低血糖患者病例资料发现，5 例(16%) 患者术后诊断为胰岛细胞增生症。近年来，随着越来越多的人接受减重手术，该病发病率可能会进一步增加［6］。

2 发病机制

成人胰岛细胞增生症的发病机制尚不明确，目前认为可能与以下因素相关。

2．1 遗传因素 现已发现11 种基因突变与新生儿胰岛细胞增生症密切相关，主要遗传方式为常染色体显性或隐性遗传，其中最常见的遗传缺陷是11 号染色体两个相邻基因的失活突变，即ABCC8 和KCNJ99，它们负责编码β 细胞膜上ATP 敏感性钾离子通道的亚基，钾离子通道异常，则会引起胰岛素的释放不随血糖水平而变化［7］。成人胰岛细胞增生症与新生儿胰岛细胞增生症具有相似的病理改变，因此可能与新生儿相似，同样具有遗传相关性，但目前尚未发现［8］。

2．2 与胃旁路手术相关 2005 年Service等［9］首次提出了成人胰岛细胞增生症与胃减重手术相关。Rumilla等［10］总结了36 例成人胰岛细胞增生症病例资料发现，27 例患者有胃旁路手术史。最近一项研究对胃旁路术后发生高胰岛素血症性低血糖，并行胰腺部分切除术患者的胰腺组织标本进行了免疫组化检查，发现β 细胞的无限制增殖和来自导管祖细胞的β 细胞分化的组织学证据，进一步阐明了胃旁路术与胰岛细胞增生症的相关性［11］。而胃旁路术后发生胰岛细胞增生的机制目前仍存在争议，最初报道认为，术后引起胰岛细胞增生可能与胰高血糖素样肽-1分泌增多，促进了胰岛增生和功能亢进有关［12］。然而动物实验证明，应用胰高血糖素样肽-1类似物艾塞纳肽并不会引起小鼠β 细胞或胰腺的组织学改变［13］。在2 760例2 型糖尿病患者应用艾塞纳肽期间，没有出现严重低血糖或胰岛细胞增生症的报道［14］。动物实验及临床证据均未表明胰高血糖素样肽-1 或艾塞那肽可诱导胰岛细胞增生症，因此，关于胃旁路术与胰岛细胞增生症的关系仍需进一步研究。

2．3 其他因子 成人胰岛细胞增生症的发生、发展可能是对多种激素与代谢变化的反应。Won 等［15］对5 例行手术治疗NIPHS患者的胰腺组织进行了免疫组化检查，发现3 例患者胰腺组织的胰岛新生相关蛋白表达增多，胰岛新生相关蛋白是一种仅表达于新生胰岛的细胞因子。因此认为胰岛细胞增生症的发生可能与一些尚未被定义的胰腺体液、旁分泌因子有关，这些物质通过激活胰岛新生相关蛋白基因，启动了胰腺导管细胞增殖及新生胰岛形成。Rumilla等［10］研究发现，胰岛细胞增生症患者胰岛中胰岛素样生长因子-2、-1 受体α 和转化生长因子-β受体3 的含量增加，提示生长因子和生长因子受体可能参与了成人胰岛细胞增生症的发生。

3 临床特点

根据组织学分型，胰岛细胞增生症可以分为局灶性与弥漫性，局灶性的特征表现为结节性增生或胰腺特定区域内出现β 细胞肥大以及巨核β 细胞，弥漫性是指整个胰腺受累［16］。成人以弥漫性多见，目前仅报道3 例成人局灶性胰岛细胞增生症。NIPHS 的主要临床特征为餐后低血糖( 餐后4 h内) ，但有研究报道患者也可出现空腹低血糖［17］。低血糖发作时符合高胰岛素血症性低血糖的特征，即血 糖 ＜3．0 mmol/L ( 55 mg/dl) ，胰 岛 素 ＞3．0 mIU/L ( 18 pmol/L ) ，C 肽 ＞ 0．6 ng/ml(0．2 nmol/L) 。临床表现主要包括两大类，即交感神经兴奋和神经性低血糖症状。当血糖水平＜3 mmol/L时，儿茶酚胺释放产生交感神经过度兴奋症状，如饥饿、出汗、虚弱、震颤、恶心、焦虑和心悸等。神经性低血糖症状是最突出的临床表现，包括意识丧失、视物模糊、复视、行为异常、健忘症等［18］。

4 诊断

在成人，胰岛细胞增生症与胰岛素瘤的临床特征十分相似，在临床工作中应注意鉴别，表1 总结了二者的鉴别要点。在低血糖发作时二者均可检测到C 肽与胰岛素水平的异常升高，胰岛细胞增生症的典型特征为餐后低血糖，保留了对进食的反应，而胰岛素瘤由于肿瘤细胞分泌胰岛素的自主性主要表现为禁食后低血糖，72 h 禁食试验为阳性，但并不十分绝对，尚不能以此作为鉴别标准。由于胰岛细胞增生症与胰岛素瘤形态不同，影像学检查对于鉴别胰岛细胞增生症与胰岛素瘤具有一定帮助。成人胰岛细胞增生症组织学分型多为弥漫性，影像学检查难以发现异常。Won 等［15］总结了10 例NIPHS 病例，超声、CT、MRI 检查结果均为阴性。而超声、CT、MRI 对直径＞1 cm 的胰岛素瘤诊断价值较高［19］。但直径＜1 cm 的胰岛素瘤影像学检查往往难以发现。有研究表明，传统影像学检查对直径＜1 cm 的胰岛素瘤敏感性仅为50% ～80%［5］。

文献报道，肝静脉采样的选择性动脉钙刺激试验( SAVS) 有助于诊断胰岛细胞增生症，其原理是基于外源性钙刺激可使功能亢进的胰岛β 细胞释放胰岛素［20］。在选择性动脉造影后，通过将葡萄糖酸钙注入胰腺的主要血管，在每次注射前与注射后在肝静脉取血测定胰岛素，注射后30 ～120 s血清胰岛素水平增加超过2 倍，提示该血管供血区存在异常的β 细胞［21］。有学者提出，SAVS 检查中多个动脉胰岛素升高，提示弥漫性胰岛细胞增生症［22］。目前一些报道称术前应用SAVS 可指导胰腺切除范围［23］。另外一项新型成像技术——生长抑素受体闪烁扫描检查对诊断胰岛细胞增生症似乎具有特异性。近年来研究发现，68镓-轮环藤宁-乙二胺四乙酸-奥曲肽(68Ga-DOTATATE) 可特异性结合胰岛细胞所表达的高亲和力生长抑素受体Ⅱ型，因此68Ga-DOTATATE PET/CT 能敏感地检测到胰腺病变，有望成为术前定位胰腺病变的初步检查［24］。

尽管近年来新兴的功能成像技术水平不断提高，但上述检查的结果仍可能是不确定的，最终诊断需依据胰腺的组织病理学检查。2010 年Klöppel等［25］提出成人胰岛细胞增生症的诊断标准，首先必须排除小的胰岛素瘤，然后使用以下标准。主要标准:(1) 排除胰岛素瘤。( 2) 多个β 细胞核增大，染色深，细胞质丰富。( 3) 胰岛显示各种细胞类型的正常空间分布。(4) 内分泌细胞无增殖活性。次要标准:(1) 胰岛扩大。(2) 胰岛数目增加。( 3) 胰岛结构改变。( 4) β 细胞中有多核巨细胞。其中，主要标准为病理诊断胰岛细胞增生症的必备条件，而次要标准不一定出现在所有病例。由于冷冻切片中增大的β 细胞核难以识别，正常胰腺中胰岛的不规则空间分布可能被误诊为胰岛增生，因此推荐进行标准的组织学检查。

5 治疗

5．1 手术治疗 手术切除部分胰腺组织是成人弥漫性胰岛细胞增生症的首选治疗方式，可使患者低血糖得到控制而又不引起高血糖的胰腺切除范围难以确定，目前尚无统一标准。Ueda等［4］回顾分析了27 例行手术治疗的病例，发现切除80% ～90%的胰腺可缓解低血糖并防止术后糖尿病的发生。Witteles等［5］回顾分析了36 例确诊为成人胰岛细胞增生症的病例，发现胰腺近全切除术( 即切除90% ～95%的胰腺组织) 可使60%的患者低血糖症状消失，但同时，40%的患者术后发生胰岛素依赖型糖尿病，且胰腺外分泌功能受到影响。60% ～89%的胰腺切除范围可治愈一半患者的低血糖，胰岛素依赖型糖尿病发生率仅为8%。而＜60%的切除范围，可使超过一半的患者术后仍有低血糖发作，因此，Witteles等认为70%的胰腺远端切除术可成功控制低血糖，而又很少导致糖尿病。顾东梅和沈寒蕾［26］报道5 例成人胰岛细胞增生症，均行胰体尾切除术或脾胰体尾切除术，随访4 例发现，1 例患者出现复发，其他3 例手术效果满意。余洁等［17］报道3 例患者，其中1 例行胰腺远端( 约85%) 及脾切除术，术后仍有反复低血糖发作。综上，胰腺组织的切除范围“太多”与“太少”之间界限较窄且不明确，仍需更多的临床证据来帮助制定胰腺切除的标准。

5．2 药物治疗 药物治疗适用于拒绝手术治疗或术后低血糖复发的患者，主要包括二氮嗪、钙通道拮抗剂、生长抑素类似物。

二氮嗪是β 细胞膜上ATP 依赖性钾通道的激动剂，治疗低血糖具有较好的效果，常作为药物治疗的首选。Won 等［15］对10 例NIPHS患者进行研究，其中4 例接受了二氮嗪治疗，低血糖发作得到有效控制，并由此提出可将二氮嗪作为一线治疗方案。但二氮嗪的不良反应不容忽视，包括水钠潴留、恶心、呕吐、头晕、多毛、尿毒症等。在用药期间，应注意监测不良反应。

胰岛素的释放是钙通道依赖性的，阻滞钙通道可减少胰岛素分泌。既往文献报道，胰岛细胞增生症的治疗多选择传统钙通道阻滞剂——维拉帕米，但其不良反应较多，如头痛、面部潮红、心动过缓、低血压［5，27］。2015 年Martin-Grace等［28］报道了首例应用氨氯地平治疗胰岛细胞增生症术后低血糖复发的病例，获得了满意的治疗效果。与传统钙通道阻滞剂相比，氨氯地平耐受性较好，作用于外周、半衰期长，每天仅需一次给药即可，且成本低。但目前应用较少，疗效尚未得到充分证实。

奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，多在二氮嗪治疗无效的情况下应用。由于其容易快速产生耐受性，半衰期短、需要多次给药，且费用较高，因此不作为首选也不宜长期使用［29］。帕西瑞肽是一种对生长抑素受体具有高亲和力的生长抑素类似物，多用于治疗库欣病。最近报道了1 例帕西瑞肽治疗成人胰岛细胞增生症，随访3 年治疗效果理想［30］。

综上所述，胰岛细胞增生症是一种不容忽视的引起高胰岛素血症性低血糖的疾病，近年来，发病率呈现上升的趋势。目前成人胰岛细胞增生症的发病机制、诊断、治疗仍存在许多问题和疑问，需要更多、更深入的研究来进一步探索、证实。

表1 成人胰岛细胞增生症与胰岛素瘤的鉴别要点