儿童种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病15例临床、病理及预后分析

李姣姣 任发亮 谭琦 王华 肖异珠

重庆医科大学附属儿童医院皮肤科 儿童发育疾病研究教育部重点实验室 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心（重庆）儿科学重庆市重点实验室 儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地 400014

种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病（HVLPD）在2016 版WHO 造血与淋巴组织肿瘤分类［1］中归属于成熟NK/T 细胞淋巴瘤，是一种与慢性EB病毒感染相关的NK/T淋巴细胞增生性疾病，皮疹类似种痘样水疱病，曝光和非曝光部位均可累及，常伴有全身症状。大部分患者予以免疫调节剂等保守治疗可缓解症状，放化疗患者的生存期较短。我们诊治了15例HVLPD患儿，回顾其临床资料。

病例资料

收集重庆医科大学附属儿童医院皮肤科2014 年 10 月至 2018 年 12 月诊治的 15 例儿童HVLPD 的临床资料，男 7 例，女 8 例，发病年龄 2 ～13岁，病程3个月至8年，平均2.6年（表1）。9例有蚊虫叮咬过敏史（患儿家长诉蚊虫叮咬部位红肿痒痛明显，持续不消退），12例夏季发病。3例皮疹仅发生于面部、肩颈部、小腿等曝光部位，12 例颜面部、躯干、四肢均出现丘疹、水疱、溃疡、结痂，留有萎缩性瘢痕（图1），13例有面部肿胀。15例颈部淋巴结肿大，11例腹股沟淋巴结肿大，9例腋下淋巴结肿大，直径1 ～2.5 cm，表面光滑，质地较硬。13例患儿初次诊断时已出现全身症状，13例伴间歇性发热（体温38.6 ～41 ℃），13例肝脾肿大。11例患儿来自云南、贵州等高海拔（约2 400 m）及高紫外线照射地区。

实验室检查

15 例 EB 病毒 IgG 抗体检测均阳性、EB 病毒IgM 抗体均阴性，血液EB 病毒DNA 定量范围为7.93×102～4.82×109IU/ml（表1）。9 例血常规淋巴细胞比例升高（0.51 ～ 0.86），8 例肝功能异常（ALT 59 ～ 1 540 IU/L），7例乳酸脱氢酶升高（378 ～2 015 IU/L），1例肾功能异常，9例血IgE升高（557 ～1 314 IU/ml）。2例骨髓穿刺示刺激性骨髓象，伴噬血现象。15 例EB 病毒编码RNA 原位杂交（EBV-encoded RNA，EBER）检查阳性。3例行T细胞受体基因重排检测均阴性。

表1 种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病15例临床特征

组织病理及免疫组化

15 例患儿选择未经治疗的成熟皮损行组织病理检查，HE染色，表皮角化过度，有坏死、海绵状水肿、表皮下水疱形成，真皮、皮下组织血管及附件周围灶状至致密的非典型淋巴细胞浸润，伴不同程度异形性（图2），其中3例淋巴细胞位于真皮浅中层，4 例位于真皮深层，8 例累及皮下脂肪间隙。免疫组化：15例中13例CD4、CD8阳性，7例CD56阳性，5 例 CD4、CD8、CD56 同时阳性；13 例中 12 例 CD3阳 性 ，11 例 中 9 例 T 细胞内抗原 1（T cell intracellular antigen-1，TIA-1）阳性，8 例患儿粒酶B检测均阳性；12例中11例Ki67增殖指数范围3%～50%（表1、图3）。

淋巴细胞表型：8 例为T 细胞表型，2 例为NK细胞表型，5例同时表达两种表型。

治疗及转归

15 例中缓解的2 例患儿住院期间予以甲泼尼龙琥珀酸钠（0.5 ～ 1 mg·kg-1·d-1）静脉滴注 + 干扰素（100 万U）隔日1 次肌内注射 + 阿昔洛韦（5 ～10 mg/kg）每日 2 ～ 3 次静脉滴注，其中 1 例联合静脉滴注丙种球蛋白（IVIG）0.4 g·kg-1·d-1，治疗2 ～3周后皮损大部分消退、体温正常。出院后口服醋酸泼尼松片（0.5 mg·kg-1·d-1）及肌内注射干扰素（100 万U 隔日1 次）维持治疗3 个月后逐渐减量停药。2 例患儿分别随访至出院后1 年、8 个月，病情稳定。

复发的10例患儿住院期间均予以甲泼尼龙琥珀酸钠静脉滴注+干扰素肌内注射，其中4例联合阿昔洛韦、2例联合IVIG治疗、4例联合阿昔洛韦+丙种球蛋白治疗。治疗2 ～4 周后病情缓解，出院后予以口服醋酸泼尼松片（0.5 ～ 1 mg·kg-1·d-1）+肌内注射干扰素（100 万U 隔日1 次）。3 个月内均出现新发皮疹，部分患儿伴发热等系统症状，其中9例醋酸泼尼松片加大剂量（1 ～ 2 mg·kg-1·d-1）后病情缓解，但缓解期缩短；1 例复发过程中自行服用中药，2年后出现肾衰竭。

图1 例5种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病患儿临床表现 面部、眼睑肿胀，面部（1A）、手部（1B）可见溃疡、结痂；治疗后，面部水肿缓解（1C），面部、下肢（1D）溃疡愈合，留有凹陷性瘢痕

图2 例5种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病患儿小腿皮损组织病理 表皮角化过度，真皮浅中层小血管、附件周围及脂肪间隔较多淋巴细胞和少量嗜酸性粒细胞浸润，淋巴细胞体积小到中等，以小细胞为主，轻度异形性，未见病理性核分裂象。2A：HE×40；2B：HE×200；2C：HE×400

图3 例5种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病患儿小腿皮损免疫组化 CD3（3A）、CD4（3B）、CD8（3C）阳性，EB病毒编码RNA原位杂交（EBER）阳性（3D），T细胞内抗原1阳性（3E），Ki67增殖指数范围30% ～40%（3F）

3 例死亡患儿中有2 例分别在发病后3 个月、2 年发生噬血综合征，行化疗后病情均恶化后死亡；1 例于发病后8 年进展为系统性EB 病毒相关T细胞淋巴瘤，予以CHOP 方案（环磷酰胺+ 阿霉素+ 长春新碱+ 泼尼松）化疗1 个月后死亡。见表1。

讨 论

HVLPD 是一种罕见的疾病，好发于亚洲和拉丁美洲的儿童和青少年，偶尔累及成年人［1-2］。经典种痘样水疱病（HV）、重症HV、种痘样水疱病样淋巴瘤共同构成HVLPD 的临床谱系，HVLPD 发生率的地理差异可能与人类宿主白细胞抗原类别、EB病毒亚型和环境因素的差异有关［3］。EB病毒属于γ疱疹病毒亚家族，除引起良性淋巴组织增生性疾病外，还与淋巴组织恶性肿瘤相关［4］。Cho 等［5］报道了6例HVLPD患者，3例经紫外线照射可诱导皮损出现，组织病理显示真皮血管和附件周围轻中度淋巴细胞浸润，并在照光诱导的皮损中证实了潜伏的EB病毒，因此，Cho等认为紫外线照射激活了循环中被EB 病毒感染的淋巴细胞，导致皮损发生。Tokura 等［6］报道，对蚊虫叮咬过敏的患者中也发生了HV样的皮疹，提出EB病毒使NK细胞永生化，NK 细胞通过蚊虫叮咬释放的一些成分而被激活，对蚊虫叮咬过敏与HV样病变之间的关系仍有待研究。此外，HVLPD还可能与遗传易感性有关，遗传易感性决定了宿主在EB病毒感染和紫外线照射下的皮肤及全身反应的差异［7］。

本研究中，所有患儿血液EB病毒抗体均为IgG阳性、IgM 阴性，EB 病毒 DNA 不同程度升高，提示患儿非近期感染EB病毒；9例患儿有蚊虫叮咬过敏史，均伴血IgE升高，大多数患儿为夏季发病。13例患儿初次诊断时已出现全身症状，大部分患儿予以免疫调节等治疗后短暂缓解但仍复发。复发的患儿EB病毒DNA 拷贝数和EB病毒抗体滴度显著升高，临床缓解的2例EB病毒DNA定量和EB病毒抗体滴度低于其他病例，提示低EB 病毒拷贝数和低EB 病毒抗体滴度可能与更好的预后相关。Wang等［8］也建议用EB病毒抗体滴度预测疾病预后。本研究中，2 例患儿分别在发病后3 个月、2 年发生噬血综合征，化疗后出现消化道出血、败血症后死亡；1例患儿于发病后8年出现发热、全血细胞减少、肝功能衰竭，肿瘤细胞浸润骨髓、淋巴结等脏器，进展为系统性EB病毒阳性T细胞淋巴瘤，予以CHOP方案化疗1 个月后死亡。2 例表现为NK 细胞表型的患儿，皮损仅累及曝光部位，对蚊虫叮咬过敏，血IgE 升高，予以小剂量糖皮质激素及干扰素治疗后病情缓解，随访1年、8个月病情稳定。本研究中发生噬血综合征和系统性淋巴瘤的患儿均表现为T淋巴细胞表型，结合既往文献［9］，提示T细胞表型的患者更可能进展为全身性疾病并且预后差。Bekkenk 等［10］认为，系统受累是预测不良预后的最重要因素；对蚊虫叮咬敏感、高IgE 滴度和相对惰性的临床过程是NK 细胞表型患者的主要特征，与Xu等［9］报道结果一致。

本研究中患儿皮损组织病理表现相似，真皮血管及附件周围有灶状至致密的淋巴细胞浸润，部分见少量中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润。2 例患儿真皮层见少量嗜酸性粒细胞浸润，并均对蚊虫叮咬过敏。15 例患儿EBER 检查均阳性，CD3、CD4、CD8 表达阳性的患儿比例高，与拉丁美洲报道中CD4+T 细胞表型的病例罕见［11］不完全一致。Quintanilla-Martinez［12］等认为，NK 细胞表型的患者似乎具有发展全身性淋巴瘤的风险，淋巴细胞浸润更倾向于皮下组织，其单个脂肪细胞周围的肿瘤细胞萎缩，模仿皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。Wen［13］等比较了成人和儿童HVLPD 的差异，成人组预后较差，儿童组的预后好于成人，还提出皮肤病理上肥大细胞浸润可能提示HVLPD患者的预后较差。

本研究发现，预测疾病进展的指标可能包括，外周血中EB 病毒DNA 水平和EB 病毒抗体滴度高、T细胞表型、系统受累。这与Iwatsuki等［14］报道的结果相似。周小鸽等［15］建议将HVLPD 分为1级（良性增生性）、2 级（交界性）、3 级（肿瘤性），强调细胞克隆性不是判断HVLPD良恶性和分级的唯一指标，即使达到肿瘤阶段，是否化疗仍需斟酌。

HVLPD 需与结外NK/T 细胞淋巴瘤（鼻型）和淋巴瘤样丘疹病等鉴别。目前尚无HVLPD患者的治疗指南，免疫调节疗法，如糖皮质激素、丙种球蛋白、环孢素、干扰素等已被证明可缓解症状［2-3］。本研究采用中小剂量糖皮质激素治疗，疗程相对较短，未观察到对EB病毒的再激活。本研究显示，保守疗法能有效控制症状，基于蒽环类药物的化疗，如CHOP化疗可使部分病例临时缓解，但后期显示出高于预期的死亡率，结合既往文献［12］，因此治疗上我们不建议积极行化疗。同种异体干细胞移植对于免疫调节治疗无效或复发的HVLPD患者有一定疗效［16］。本研究中11例患儿来自农村地区并处于高海拔和高紫外线照射环境，提示环境因素可能与致病相关。本研究患儿随访依从性较差，后期会继续加强随访。

综上，HVLPD患者临床表现、治疗及预后差异较大，需长期随访。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突