华蟾素胶囊联合CapeOX方案治疗老年晚期结直肠癌临床观察

结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一,其发病率位居全部恶性肿瘤第3位,且呈逐年上升趋势[1]。手术切除为首选治疗手段,但约20%～30%病人确诊为结直肠癌时已为晚期,无手术机会,五年生存率仅5%,主要依靠化疗控制肿瘤,延长生存时间。CapeOX方案为肠道肿瘤经典化疗方案之一,但化疗常会伴随较多的不良反应,如胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤等,导致部分病人不能坚持完成化疗,尤其是老年人,因为体质弱,各项身体机能下降,严重影响预后。华蟾素为纯中药制剂,有研究表明其抗癌谱广,尤其对消化道肿瘤疗效确切,并可减轻化疗导致的骨髓抑制,同时具有止痛的功效[2]。我科将华蟾素胶囊联合CapeOX方案治疗晚期结直肠癌,获得较好效果,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集我科2013年6月至2017年3月住院治疗的老年晚期结直肠癌病人86例,将其随机分为观察组及对照组。观察组44例,其中男28例,女16例;年龄62～82 岁,中位年龄71岁。按NCCN指南结直肠癌临床分期,属于Ⅲ期病人18例,Ⅳ期26例;对照组42例,其中男27例,女15例;年龄64～78岁,中位年龄68岁。临床分期属于Ⅲ期19例,Ⅳ期23例。入组标准:(1)经病理学确诊的晚期结直肠癌病人,CT或MRI影像上至少有1处可评价病灶;(2)KPS>70分,无化疗禁忌证;(3)无颅内转移,预计生存期大于6个月。2组病人的性别、年龄、KPS评分及临床分期等指标差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 观察组采用CapeOX+华蟾素胶囊方案治疗,具体为:奥沙利铂130 mg/m2第1天,经中心静脉导管输入,输液时间不少于2 h;卡培他滨1000 mg/m2,口服,2次/d,第1天至第14天;华蟾素胶囊0.75 g/次,口服, 3次/d,第1天至第14天,每3周重复1次。对照组仅用CapeOX方案化疗,用法同上。2个化疗周期后复查CT或MRI评价疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价:根据实体瘤客观疗效评价标准(RECIST),以CT或MRI检测肿瘤最长径≥10 mm为测量基线,所有病灶消失并无新病灶出现为完全缓解(CR);治疗后肿瘤最长径与基线比较缩小≥30%为部分缓解(PR);所有目标病灶最长径总和缩小但未达到PR,或增大但未达到PD 的为稳定(SD);治疗后肿瘤最长径与基线比较增大≥20%或出现新的病灶则为疾病进展(PD)。临床有效(RR)=CR+PR。

1.3.2 不良反应评价:病人治疗期间每周行血细胞分析,生化全套,观察是否出现恶心、呕吐等胃肠道反应,手足综合征等不良反应。根据美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0 标准判断不良反应发生率。

1.3.3 癌性疼痛缓解评价:对于存在癌性疼痛的病人,采用NRS法评估癌性疼痛程度,NRS评分0～10分,0分为无痛,1～3分为轻度疼痛,4～6分为中度疼痛,7～10分为重度疼痛。治疗后由病人自行打分评估疼痛缓解情况,减少0分为无缓解,NRS减少25%以上为轻度缓解,NRS减少50%以上为中度缓解,NRS减少75%以上为明显缓解,总缓解率=(明显缓解+中度缓解+轻度缓解)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计学软件进行分析,计数资料用百分(%)表示,组间比较采用χ2检验,以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期化疗疗效 2个化疗周期后,观察组及对照组均无CR病例,PR病例数分别为18例和16例,SD病例数分别为20例和19例,PD病例数分别为6例和7例。2组近期疗效的有效率分别为40.9%、38.1%,差异无统计学意义(χ2=0.071,P=0.790)。

2.2 不良反应 治疗导致的不良反应主要包括白细胞降低,恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应,肝功能损伤及手足综合征。在白细胞降低方面,观察组较对照组发生率低,差异有统计学意义(χ2=5.829,P=0.016)。在胃肠道反应、肝功能损伤方面,2组差异无统计学意义(P>0.05);在手足综合征发生率方面,2组差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 2组不良反应比较(n)

注:与对照组比较,*P<0.05

2.3 癌性疼痛缓解 经治疗后,观察组癌痛缓解率显著高于对照组,差异有统计学意义(χ2=0.936,P=0.003),见表2。

表2 2组癌性疼痛缓解率比较(n)

注:与对照组比较,*P<0.05

3 讨论

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤,其发病较隐匿,部分病人确诊为结直肠癌时已为中晚期。全身化学治疗是晚期结直肠癌病人的主要治疗手段之一。目前结直肠癌一线标准治疗药物包括第三代铂类,5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物,拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等,其治疗的中位生存期在12个月左右[3],而CapeOX方案(奥沙利铂+卡培他滨)是目前NCCN指南推荐的治疗晚期结直肠癌的首选方案之一。卡培他滨是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物,能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成[4]。奥沙利铂与5-FU联合应用能产生协同细胞毒作用,其机制可能是奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA,形成链内和链间交联,从而抑制DNA 的合成,产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。但该方案存在相关不良反应,如白细胞减少、胃肠道反应、肝功能异常、手足综合征等,使病人机体免疫功能下降,影响病人生活质量,部分病人很难坚持完成全部疗程,尤其是老年人,基础代谢慢,心、肝、肾及造血功能均有不同程度下降,因此减轻化疗导致的肝肾及血液学毒性是保证化疗能够顺利进行的关键因素。

华蟾素胶囊系由中华的大蟾蜍皮经过阴干加工提制而成,其主要成分包括:吲哚生物碱,如5-羟色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍硫堇、蟾蜍特尼等;除此之外还含有少量的氨基酸、还原糖、甾体、肽类、蟾蜍毒甙元与精氨酸复合物。中医认为,因蟾蜍性凉、味辛,且归于肝、心、肺经,因此具化瘀溃坚、清热解毒、利水消肿等功效[5]。研究表明,华蟾素抗肿瘤药理机制主要在于一方面抑制肿瘤细胞核酸代谢,干扰DNA和RNA的合成,阻碍细胞有丝分裂,直接杀伤肿瘤细胞或通过对Na+/K+ATP酶、拓扑异构酶Ⅱ、PKC同功酶活性以及ERK信号通路等的影响,促进细胞凋亡;另一方面通过上调CD4+、CD4+/CD8+水平以及诱导白细胞介素-2产生从而增强机体体液免疫及细胞免疫功能;此外,华蟾素还可通过下调血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子-1α(HIF-α)及转化生长因子-β1(TGF-β1)水平发挥抗肿瘤血管生成。对食管癌、胃癌、结直肠癌及肝癌等消化道肿瘤有较好疗效[6-8]。除了抗肿瘤活性,华蟾素还具有一定止痛效果,其机制为:(1)通过与外周阿片受体结合,减少神经递质释放,从而达到止痛效果;(2)通过增强免疫力,减少炎性介质释放从而缓解疼痛;(3)华蟾素抗肿瘤作用导致肿瘤体积缩小,减轻对周围正常组织压迫而间接止痛[9-10]。巩仔鹏等[11]研究发现外周阿片受体阻滞剂能够完全阻断华蟾素对小鼠的镇痛作用,表明华蟾素主要是通过外周阿片受体达到镇痛效果的,而与中枢阿片受体关系不大,同时未观察到明显呼吸抑制、成瘾、耐受等中枢不良反应。降低化疗对骨髓的抑制作用,是华蟾素另一重要功效。陈军等[12]将华蟾素与化疗联合使用治疗晚期宫颈癌病人,结果发现其白细胞下降率显著低于单纯化疗组,表明华蟾素对骨髓有保护作用,机制为通过刺激粒细胞集落、脾集落和骨髓红系细胞集落从而促进体内白细胞、红细胞数量增长[13]。因此,化疗时联合使用华蟾素,在抗肿瘤治疗的同时,还能预防化疗引起的白细胞降低,增加化疗耐受性。

本研究将华蟾素联合化疗治疗老年性结直肠癌,结果发现观察组近期疗效虽未较对照组更佳,但在减轻化疗骨髓抑制及治疗癌性疼痛方面,观察组显示出较明显的优势,极大的提高了老年病人对化疗的耐受性,值得临床推荐。